目的 探討乳糖酶添加劑對(duì)改善早產(chǎn)兒乳糖不耐受的有效性和安全性。方法 選取上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院2018年1月至2019年12月收治的有乳糖不耐受癥狀的早產(chǎn)兒60例納入研究，隨機(jī)分為乳糖酶治療組和對(duì)照組，每組30例。乳糖酶治療組給予乳糖酶添加劑4滴（180 mg）加入早產(chǎn)兒配方奶或母乳中；對(duì)照組給予安慰劑，同時(shí)予以益生菌（雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，喂養(yǎng)后半小時(shí)口服，每日2次，每次1 g）和腹部按摩（喂養(yǎng)后1 h臍周順時(shí)針輕柔按摩15 min，每日3次）。

在干預(yù)后第1周末和第2周末比較兩組患兒糞便pH值、糞便還原糖、生長(zhǎng)發(fā)育、乳糖不耐受癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等情況。結(jié)果 乳糖酶治療組29例、對(duì)照組26例完成整個(gè)試驗(yàn)。干預(yù)后第1周末，乳糖酶治療組每日吐奶次數(shù)和胃潴留量均低于對(duì)照組（P<0.05）；糞便pH值>5.0的比例高于對(duì)照組（P<0.05）。干預(yù)后第2周末，乳糖酶治療組每日吐奶次數(shù)和24 h腹圍差低于對(duì)照組（P<0.05），無胃潴留患兒比例、糞便pH值>5.0的比例及糞便還原糖陰性比例均高于對(duì)照組（P<0.05）。研究過程中兩組均未發(fā)現(xiàn)乳糖酶添加劑或益生菌相關(guān)不良反應(yīng)。結(jié)論 乳糖酶添加劑能安全有效地改善早產(chǎn)兒乳糖不耐受引起的臨床癥狀。

乳糖為新生兒提供20%的能量，是主要能量來源，還可促進(jìn)鈣、磷等多種營養(yǎng)素的吸收，其水解產(chǎn)物半乳糖對(duì)新生兒腦發(fā)育有重要作用。國內(nèi)學(xué)者報(bào)道，早產(chǎn)兒乳糖吸收不良或不耐受的發(fā)生率約39.5%～84.7%。因胎齡34周前乳糖酶活性增加速度緩慢，故早產(chǎn)兒常表現(xiàn)乳糖不耐受的臨床癥狀，影響早產(chǎn)兒腸內(nèi)營養(yǎng)的足量有效攝入。補(bǔ)充外源性乳糖酶可有效改善早產(chǎn)兒乳糖不耐受臨床癥狀，但國內(nèi)目前尚缺乏補(bǔ)充外源性乳糖酶對(duì)早產(chǎn)兒乳糖不耐受有效性和安全性的報(bào)道。本研究旨在探討乳糖酶添加劑對(duì)改善早產(chǎn)兒乳糖不耐受癥狀的有效性和安全性，為減少早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，縮短早產(chǎn)兒住院時(shí)間提供新的方案。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

研究對(duì)象為2018年1月至2019年12月我院新生兒科收治的早產(chǎn)兒。所有患兒的入選均得到監(jiān)護(hù)人的知情同意，并得到我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)（XHEC-C-2017-020-2）。

入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）胎齡≤34周的早產(chǎn)兒，并已開始腸內(nèi)喂養(yǎng)；（2）出現(xiàn)乳糖不耐受癥狀：腹瀉、腹脹和吐奶等；（3）糞便p H值≤5.5或糞便還原糖≥0.25%。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）消化道畸形、先天性心臟病等嚴(yán)重先天畸形或1 min Apgar評(píng)分≤7分者；（2）血嗜酸粒細(xì)胞增多，伴有牛奶蛋白過敏癥狀，如腹脹、排氣增多、便血等；（3）疑似或診斷為新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizing enterocolitis,NEC)的患兒；（4）母親妊娠期有全身感染、腫瘤、HELLP綜合征等嚴(yán)重疾患的患兒；（5）法定監(jiān)護(hù)人不愿簽署知情同意書者。

試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)：（1）觀察期間發(fā)生NEC;(2）研究期間因臨床治療需要改為嬰兒深度水解奶喂養(yǎng)；（3）未按照研究方案要求進(jìn)行喂養(yǎng)和觀察。

1.2 研究分組

將符合入選標(biāo)準(zhǔn)的60例患兒隨機(jī)分到乳糖酶治療組和對(duì)照組，每組各30例。采用SAS程序的PROC PLAN過程完成分層區(qū)組隨機(jī)化。具體的分組方法為：先根據(jù)喂養(yǎng)方式進(jìn)行分層，即母乳喂養(yǎng)和早產(chǎn)兒配方奶喂養(yǎng)，相同喂養(yǎng)方式的受試者再（區(qū)組）隨機(jī)分為乳糖酶治療組和對(duì)照組。

乳糖酶治療組因受試者病情變化退出1例，實(shí)際29例完成整個(gè)試驗(yàn)。對(duì)照組自動(dòng)出院脫落2例，發(fā)生NEC 1例，研究期間因臨床治療需要改為嬰兒深度水解奶喂養(yǎng)1例，實(shí)際完成試驗(yàn)26例。

1.3 干預(yù)方法

乳糖酶治療組：在每頓喂養(yǎng)的母乳或早產(chǎn)兒配方奶中滴加4滴（180 mg）乳糖酶，干預(yù)和觀察時(shí)間不少于2周，出院時(shí)不滿2周的，出院后繼續(xù)干預(yù)并進(jìn)行回訪。

對(duì)照組：在每頓喂養(yǎng)的母乳或早產(chǎn)兒配方奶中滴加4滴（180 mg）安慰劑（安慰劑為高溫滅活后的乳糖酶滴劑），并給予益生菌（喂養(yǎng)后半小時(shí)口服，每日2次，每次1 g）和腹部按摩（喂養(yǎng)后1 h，臍周順時(shí)針輕柔按摩15 min，每日3次）進(jìn)行輔助治療，干預(yù)和觀察時(shí)間不少于2周，出院時(shí)不滿2周的，出院后繼續(xù)干預(yù)并進(jìn)行回訪。

試驗(yàn)用乳糖酶為康麗賦®復(fù)配乳化劑（Colief Emulsifier,Crosscare Limited,UK），乳糖酶活性含量不低于5 000 NLU/g。試驗(yàn)用安慰劑為高溫滅活的康麗賦®復(fù)配乳化劑，乳糖酶活性為零。試驗(yàn)用益生菌為雙歧桿菌三聯(lián)活菌散，每包重1g，每克含長(zhǎng)型雙歧桿菌、嗜酸乳桿菌和糞腸球菌活菌數(shù)不低于1.0×107CFU（上海上藥信誼藥廠有限公司生產(chǎn)）。

乳糖酶和安慰劑的具體使用方法為：每次喂奶時(shí)，在沖調(diào)好的40～45℃早產(chǎn)兒配方奶或母乳中滴加4滴（180 mg），搖勻后靜置20 min喂給受試者。

1.4 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)

觀察時(shí)間點(diǎn)：入組第1天（入組時(shí)）、干預(yù)后第1周末及干預(yù)后第2周末。

觀察指標(biāo):(1）糞便p H值（p H>5.0為陰性）。（2）糞便還原糖（<0.25%為陰性）。（3）生長(zhǎng)發(fā)育：(1)干預(yù)后第1周末體重增長(zhǎng)率：（第1周末體重-入組時(shí)體重）/入組時(shí)體重/7;(2)干預(yù)后第2周末體重增長(zhǎng)率：（第2周末體重-第1周末體重）/第1周末體重/7。（4）乳糖不耐受癥狀：(1)腹脹：24 h腹圍增加值（<1.5 cm為陰性）；(2)吐奶次數(shù)；(3)腹瀉次數(shù)。（5）實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：血常規(guī)、血鈣、血磷。

1.5 檢測(cè)方法

糞便PH值檢測(cè)方法：取新鮮且不混有尿液的糞便，將PH試紙（Merck,Germany，測(cè)試范圍PH 4.0～7.0）浸入糞便中2 s，取出試紙輕甩去除殘留，15s后對(duì)照PH比色卡讀出PH值。

糞便還原糖檢測(cè)方法：收集新鮮且不混有尿液的糞便，用0.9%氯化鈉溶液稀釋（1 g糞便加入2 m L 0.9%氯化鈉溶液），搖勻后取其上清液15滴加入1片檢測(cè)試劑（Bayer,Aim Tab Reducing Sub‐stances tablets),15 s后輕輕搖晃，觀察顏色變化與比色卡對(duì)照讀數(shù)。

同時(shí)觀察糞便性狀。糞便性狀類型包括軟便、水樣便、成形便、泡沫便和含顆粒硬便。

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