4 沙棘質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測分析

4.1 基于原植物親緣學(xué)及化學(xué)成分相關(guān)性的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測

我國沙棘分布有5個(gè)種8個(gè)亞種，實(shí)際應(yīng)用中存在一定的來源混亂問題。《晶珠本草》中將沙棘分為大（納木達(dá)爾）、中（巴爾達(dá)爾）、小（薩達(dá)爾）3種。根據(jù)其形態(tài)學(xué)特征及生長地理環(huán)境分布，中國沙棘、江孜沙棘、云南沙棘、肋果沙棘及西藏沙棘果實(shí)在藏藥中都可入藥。王羅云等利用簡單序列重復(fù)（SSR）標(biāo)記比較分析了沙棘中分布最廣的7個(gè)亞種的遺傳多樣性和遺傳分化，并對大果沙棘品種的遺傳多樣性和可能來源進(jìn)行分析，結(jié)果表明沙棘亞種間分化明顯，系統(tǒng)發(fā)育分析結(jié)果顯示，分布在歐洲的高加索沙棘、溪生沙棘和海濱沙棘可聚為一大支，分布在亞洲的中國沙棘、云南沙棘、中亞沙棘和蒙古沙棘聚為另一大支。大果沙棘品種大部分源于蒙古沙棘亞種，個(gè)別品種可能為蒙古沙棘和歐洲沙棘亞種間的雜交后代。劉悅等對中國沙棘、江孜沙棘和西藏沙棘進(jìn)行DNA條形碼鑒定，并基于1H-NMR建立了3種沙棘的代謝物指紋圖譜，結(jié)果表明這3種沙棘代謝物輪廓相似，其主要成分為黃酮類、糖類、有機(jī)酸和脂肪酸；PCA結(jié)果表明不同種沙棘差異主要在于代謝物含量，其中主要的代謝差異性含量成分有脂肪酸、蘋果酸、奎寧酸、L-白雀木醇。

不同部位、種屬和產(chǎn)地的沙棘活性成分種類及含量有明顯差異。采用HPLC-ELSD法檢測沙棘不同部位以及不同生長階段沙棘葉中白雀木醇的含量，結(jié)果表明沙棘葉中白雀木醇（59.73 mg·g-1）顯著高于果實(shí)（2.19 mg·g-1）和籽（0.39 mg·g-1）。白雀木醇具有顯著的體外降血糖活性。陳道國研究發(fā)現(xiàn)沙棘果實(shí)中類黃酮和原花青素的含量與沙棘果實(shí)抗氧化能力呈顯著正相關(guān)關(guān)系。秦振嫻等采用UPLC-QTOF-MS技術(shù)研究中國沙棘和西藏沙棘葉的差異性成分，發(fā)現(xiàn)中國沙棘特有楊梅素-3-O-鼠李葡萄糖苷和異鼠李素-3-O-阿拉伯糖-7-O-鼠李糖苷2種成分，西藏沙棘特有槲皮素-3-O-蕓香糖-7-O-葡萄糖苷、槲皮素-3-O-葡萄糖鼠李糖-7-O-鼠李糖苷、山柰酚-3-O-槐糖-O-葡萄糖醛酸-7-O-鼠李糖苷以及異鼠李素-3-O-槐糖-O-葡萄糖醛酸4種成分。HPLC對不同產(chǎn)地中國沙棘和西藏沙棘果和葉中總黃酮進(jìn)行定量，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地不同品種沙棘葉中總黃酮的含量均要高于沙棘果。蘇錦松等采用HPLC測定四川、西藏、甘肅和山西4個(gè)產(chǎn)地中國沙棘葉中槲皮素、山柰素和異鼠李素含量，發(fā)現(xiàn)不同產(chǎn)地間中國沙棘葉的化學(xué)成分含量存在差異。其中，甘肅沙棘葉中山柰素平均含量最高，四川沙棘葉中異鼠李素和槲皮素平均含量最高。

基于原植物親緣學(xué)及化學(xué)成分相關(guān)性，蘋果酸、奎寧酸、白雀木醇、原花青素、異鼠李素、槲皮素及山柰酚等組分可能是沙棘的Q-marker。

4.2 基于傳統(tǒng)藥性、藥效相關(guān)性的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測

“藥性”和“藥效”體現(xiàn)了中藥的基本屬性，將“藥性”和“藥效”納入中藥質(zhì)量評價(jià)，可反映中藥質(zhì)量的完整性?！端牟酷t(yī)典》中記載沙棘屬酸味藥物類，酸味藥物能生胃火，增長消化能力，能使油脂糜爛稀釋，還能順氣，具有健脾消食的功效；而澀味藥物能醫(yī)治血病、赤巴病、脂肪增多癥，去腐生肌、愈合傷口，與其現(xiàn)代藥理學(xué)用于防治心血管疾病、抗肥胖、促進(jìn)傷口愈合作用研究相符。沙棘可以醫(yī)治熱性培根病，又有止咳祛痰的功效。沙棘中的酸味可能來源于有機(jī)酸類成分，比如果中含量豐富的蘋果酸和奎寧酸，發(fā)揮健脾消食之功效；而澀味可能主要是由黃酮類和鞣質(zhì)類成分產(chǎn)生，與活血化瘀、祛痰止咳的傳統(tǒng)藥效相關(guān)。根據(jù)以上分析，沙棘中的黃酮類、鞣質(zhì)類和有機(jī)酸類成分應(yīng)是其“性味”的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可將其列為沙棘質(zhì)量標(biāo)志物篩選的重要參考依據(jù)。

基于活血化瘀的傳統(tǒng)功效，現(xiàn)代研究主要集中在心腦血管相關(guān)疾病。沙棘總黃酮具有抗氧化、抗衰老、抗菌、增強(qiáng)免疫、調(diào)節(jié)血糖血脂、抗腫瘤及抗心血管疾病等作用。以沙棘總黃酮為原料開發(fā)的藥品有心達(dá)康片、醋柳黃酮片等，在治療心絞痛、冠心病、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化等心腦血管疾病方面療效顯著。沙棘葉黃酮類成分含量顯著高于果實(shí)，且具有產(chǎn)量大、易收集、采集周期長、易貯藏等優(yōu)勢，作為提取沙棘黃酮的重要原料，具有良好的開發(fā)前景。

基于止咳祛痰的傳統(tǒng)功效，目前已開發(fā)的藥品有沙棘糖漿和復(fù)方五味沙棘散。梁國棟等研究表明沙棘糖漿對氨水刺激小鼠咳嗽次數(shù)有顯著抑制作用，并可顯著改善枸櫞酸引起豚鼠的咳嗽，同時(shí)能有效促進(jìn)酚紅排泌量，顯著增加大鼠痰液分泌量而具有止咳祛痰的作用。劉川等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)，篩選五味沙棘散治療新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）的潛在活性成分，結(jié)果顯示甘草苷、甘草異黃烷酮、槲皮素、山柰酚等核心化合物與COVID-19靶點(diǎn)結(jié)合力最強(qiáng)，其活性成分可能通過調(diào)節(jié)MAPK、Toll樣受體、T細(xì)胞受體信號通路等，可能對新冠肺炎具有潛在的治療作用。

基于消食化滯的傳統(tǒng)功效，相關(guān)研究表明沙棘中所含的有機(jī)酸、氨基酸等成分，可以刺激胃液分泌，具有健脾養(yǎng)胃、消食化滯的功效，對胃潰瘍等消化系統(tǒng)相關(guān)疾病具有較好的療效。

綜上，基于活血化瘀、止咳祛痰、消食化滯的傳統(tǒng)功效，沙棘中的黃酮類及有機(jī)酸酸類組分可作為其質(zhì)量標(biāo)志物的參考依據(jù)。

4.3 基于拓展功效的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測

沙棘中的主要生物活性物質(zhì)沙棘總黃酮中的重要單體成分異鼠李素，具有抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、降脂及抗血栓等多種心血管保護(hù)作用，可在防治動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮重要作用?！吨袊幍洹愤x擇異鼠李素作為其質(zhì)量控制的指標(biāo)具有一定的合理性，然而異鼠李素在大多數(shù)中藥中普遍存在，且僅控制單一指標(biāo)成分，難以反映出沙棘藥材的整體質(zhì)量水平。JAYASHANKAR B等發(fā)現(xiàn)沙棘葉中除了異鼠李素可能是其發(fā)揮抗炎作用的主要物質(zhì)，木麻黃鞣寧也可通過阻斷NF-κB和ERK/p38MAPK信號通路來發(fā)揮抗炎作用。另一種主要的黃酮類成分槲皮素，在慢性疾病如心血管疾病和癌癥預(yù)防和治療中也有顯著的作用。山柰酚還可改善肥胖小鼠的高脂血癥和糖尿病病癥，顯示出抗肥胖和抗糖尿病的潛力。沙棘葉中木麻黃鞣亭、木麻黃鞣寧、1, 2, 3, 4, 6-五-O-沒食子?；?β-D-吡喃葡萄糖具有顯著的抗炎和抗肥胖活性。沙棘葉中的科羅索酸具有抗腫瘤、降血糖、抗炎、抗氧化等作用。

亓金釵等以網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)結(jié)合高分辨率質(zhì)譜及抗氧化實(shí)驗(yàn)，預(yù)測西藏沙棘抗氧化質(zhì)量標(biāo)志物，將槲皮素、木犀草素和山柰酚作為其抗氧化質(zhì)量標(biāo)志物。湯威威等基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)及分子對接技術(shù)探討沙棘治療阿爾茨海默病的作用機(jī)制，結(jié)果表明沙棘的活性成分槲皮素、山柰酚、異鼠李素、β-胡蘿卜素、β-谷甾醇等，可通過抑制炎癥因子TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17的表達(dá)，來減輕AD模型小鼠海馬體損傷，改善小鼠學(xué)習(xí)記憶能力。此外，沙棘葉中的山柰酚、槲皮素和異鼠李素等黃酮類成分，熊果酸、坡模醇酸等三萜類成分，對3T3-L1脂肪細(xì)胞中脂肪蓄積和甘油-3-磷酸脫氫酶具有顯著的抑制活性。沙棘中還富含原花青素，相關(guān)研究表明飲食中含原花青素可以降低心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

沙棘果油主要活性成分有亞麻酸、棕櫚酸、生育酚和β-谷甾醇，具有降血壓、預(yù)防心血管病、抑制血小板凝集、防止血栓形成和中風(fēng)等多方面的生物活性。

綜上，異鼠李素、槲皮素、山柰酚、木麻黃鞣寧、沒食子酸、類胡蘿卜素、科羅索酸、棕櫚酸、β-谷甾醇等成分可作為沙棘質(zhì)量標(biāo)志物的選擇。

4.4 基于藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)代謝過程相關(guān)性的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測

中藥入血成分及其代謝產(chǎn)物是其功效表達(dá)的最終物質(zhì)基礎(chǔ)。沙棘中富含的黃酮醇苷類成分經(jīng)體內(nèi)代謝后，多以異鼠李素、槲皮素、山柰素等苷元形式存在。劉宇等使用HPLC-MS/MS技術(shù)，測定了大鼠灌胃給藥沙棘膏后，槲皮素、山柰素、異鼠李素的血藥濃度及體內(nèi)代謝過程，發(fā)現(xiàn)槲皮素體內(nèi)吸收最快且能迅速代謝為異鼠李素。譚承佳等通過HPLC檢測沙棘乙醇提取物中有效成分槲皮素在大鼠血漿、尿液中代謝過程，發(fā)現(xiàn)槲皮素在心臟保持較高濃度分布。沙棘葉中富含鞣質(zhì)類成分，也有學(xué)者對鞣質(zhì)類成分的體內(nèi)代謝過程做了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)其主要的代謝產(chǎn)物尿石素A的活性與前體成分鞣花酸相比，生物利用度更高?；谒巹?dòng)學(xué)及體內(nèi)代謝過程相關(guān)性，異鼠李素、槲皮素、山柰酚及一些鞣質(zhì)類成分可以作為沙棘Q-marker的選擇。

4.5 基于成分可測性的質(zhì)量標(biāo)志物的預(yù)測

中藥化學(xué)成分復(fù)雜，明確其有效成分是闡明藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的關(guān)鍵。黃酮類成分是沙棘的主要的功效成分，故其藥材質(zhì)量控制多采用測定黃酮類成分含量作為其質(zhì)量評價(jià)指標(biāo)。張?jiān)炔捎肏PLC-DAD技術(shù)，測定5種成分原兒茶酸、鞣花酸、水仙苷、槲皮素、異鼠李素特征圖譜來評價(jià)沙棘質(zhì)量。采用HPLC-DAD技術(shù)研究沙棘果汁中酚類物質(zhì)的組成，發(fā)現(xiàn)黃酮醇是主要的多酚類物質(zhì)，其中異鼠李素-3-O-葡萄糖苷的含量最高，其次是兒茶素等，而沙棘果汁中發(fā)揮抗氧化活性的主要是維生素C和原花青素。蔡爽等建立了HPLC-MS/MS同時(shí)測定沙棘葉和種子中異鼠李素、槲皮素、山奈酚、表沒食子兒茶素、蘆丁、沒食子兒茶素沒食子酸酯、柚皮素、表兒茶素沒食子酸酯、木犀草素、柚皮苷和表兒茶素11種酚類成分的方法，結(jié)果表明葉中含量較高的成分為蘆丁、表兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素、山奈酚和表沒食子兒茶素。KALLIO H等建立了一種快速、靈敏分析沙棘果實(shí)中原花青素的方法，發(fā)現(xiàn)了60多種由原花青素二聚體和三聚體組成的兒茶素和沒食子兒茶素組合而成的聚合物。原兒茶酸、鞣花酸、水仙苷、槲皮素、異鼠李素、原花青素、表兒茶素、山奈酚和表沒食子兒茶素等成分，在現(xiàn)有的技術(shù)條件下可以滿足其定性定量測定的要求，可以作為沙棘Q-marker的參考。

綜上，沙棘果實(shí)和葉中預(yù)測的質(zhì)量標(biāo)志物見表1。

5.討論

沙棘中的黃酮類、鞣質(zhì)、萜類、多糖、維生素等是其主要的活性成分，具有抗炎、抗氧化、保肝、抗肥胖、抗心血管疾病和抗菌等多種藥理活性?！吨袊幍洹?020年版中，以異鼠李素和總黃酮含量作為沙棘果實(shí)質(zhì)量控制的檢測指標(biāo)，具有一定的局限性。本文從中藥質(zhì)量標(biāo)志物的核心概念出發(fā)，并基于原植物親緣學(xué)及化學(xué)成分相關(guān)性、傳統(tǒng)藥性、藥效相關(guān)性、傳統(tǒng)功效和拓展功效、藥動(dòng)學(xué)及體內(nèi)代謝過程和化學(xué)成分可測性對沙棘果實(shí)和葉的質(zhì)量標(biāo)志物進(jìn)行預(yù)測，建議異鼠李素、槲皮素、山柰酚、木犀草素、熊果酸、棕櫚酸等成分可作為沙棘果實(shí)質(zhì)量標(biāo)志物的參考；異鼠李素、槲皮素、山柰酚、木麻黃鞣寧、沒食子酸、原兒茶酸、原花青素、科羅索酸、白雀木醇等成分可作為沙棘葉質(zhì)量標(biāo)志物的選擇，但其質(zhì)量標(biāo)志物及其作用機(jī)制，還有待更深入研究挖掘。

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