2.2.2維生素D 

維生素D是一種類固醇激素，體內(nèi)活性代謝產(chǎn)物1,25(OH)₂D參與鈣磷代謝，維持血清鈣磷離子穩(wěn)定，促使骨質(zhì)的礦物化，參與機(jī)體免疫調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥患者體內(nèi)維生素D濃度降低與炎性因子升高、加速病情惡化30d的病死率顯著上升相關(guān)。細(xì)胞研究顯示維生素D參與CD4+T細(xì)胞的分化，膿毒癥時減輕Th1細(xì)胞釋放促炎因子(IL-1、IL-2、TNF-α)等造成的組織損傷，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞分化，促進(jìn)釋放抗炎因子(IL-4、IL-10)，恢復(fù)免疫穩(wěn)態(tài)。動物研究表明1,25(OH)₂D抑制膿毒癥大鼠樹突狀細(xì)胞DGs，降低大鼠的肺組織炎性因子的濃度，減輕膿毒癥早期過度的免疫反應(yīng)。

另有研究證實1,25(OH)₂D能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管屏障功能恢復(fù)，減輕血漿外滲，提高膠體滲透壓，維持機(jī)體有效循環(huán)灌注。近期一項隨機(jī)雙盲單中心臨床試驗顯示ICU膿毒癥患者血清維生素D水平低于健康人群，但補(bǔ)充外源性維生素D不能改善ICU膿毒癥患者的預(yù)后。當(dāng)前維生素D是否改善膿毒癥預(yù)后依舊存在爭議，但部分基礎(chǔ)以及臨床試驗證明維生素D具有抗炎、調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞、保護(hù)內(nèi)皮功能的作用，在今后需要大樣本的隨機(jī)試驗來證明維生素D治療膿毒癥的作用。

2.3烏司他丁

烏司他丁是一種蛋白水解酶抑制劑，臨床上用于急性胰腺炎的治療。近年研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁治療膿毒癥取得良好效果。一項研究顯示70例膿毒癥患者隨機(jī)分為對照組和烏司他丁治療組，結(jié)果顯示治療組患者干擾素、IL-4、轉(zhuǎn)錄因子T-bet濃度呈下降趨勢，并且在治療的第7天時回升(P<0.05)；治療后HMBG1濃度呈下降趨勢(P<0.05)。這表明烏司他丁促進(jìn)患者Th1/Th2細(xì)胞盡早恢復(fù)平衡，對維持患者免疫穩(wěn)態(tài)有一定價值。該藥抑制HMBG1表達(dá)，減輕細(xì)胞炎癥反應(yīng)和組織系統(tǒng)損傷。動物研究表明烏司他丁通過TLR4/NF-κB增加調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量，降低炎性因子血液濃度，改善膿毒癥小鼠免疫異常，提高生存率。一項納入13項臨床隨機(jī)對照試驗的薈萃分析顯示，烏司他丁用于膿毒癥治療，治療組能顯著降低全因死亡率、慢性健康評估II(APACHE II)得分以及多器官功能障礙綜合征的發(fā)病率。烏司他丁亦降低血清IL-6和TNF-α水平，增加血清IL-10水平，且沒有發(fā)生相關(guān)藥物不良反應(yīng)。

2.4免疫球蛋白 

免疫球蛋白是由健康人血漿中提取，含有廣譜抗病毒、細(xì)菌或其他病原體的IgG抗體，具有免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的雙重治療作用。注射用免疫球蛋白(Intravenousimmuneglobulin，IVIG)治療膿毒癥，既能阻斷上游NF-κB通路，抑制促炎因子表達(dá)，又能中和炎癥因子，減輕細(xì)胞損傷。同時兼具有清除補(bǔ)體的特性，IgG分子的Fab2區(qū)域與C3a和C5a結(jié)合并清除，從而減少補(bǔ)體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性,且對抗補(bǔ)體作用并不影響細(xì)菌清除。一項薈萃分析顯示與對照治療相比，IVIG治療降低了膿毒癥患者的全因死亡率(優(yōu)勢比=0.61；95%置信區(qū)間：0.41~0.92；P=0.018)，但各研究間存在顯著的異質(zhì)性(I²=45.0%；P=0.04)。

療效顯示1.5~2g·kg^?1是IVIG最佳使用劑量(累計等級曲線下面積=84.7%)。另一項回顧性研究[34]膿毒癥患者在相同的適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)下，一組給藥方案為IGIV 5g.d^?1，連用3d；另一組單次15g。結(jié)果顯示單劑量15g組顯著縮短了ICU住院時間和總體住院時間，DIC標(biāo)志物和炎癥因子指標(biāo)明顯改善。IVIG在治療膿毒癥顯示出一定治療效果，但最佳使用劑量存在一些差異，同時各試驗樣本量偏低限制了其在指南推薦等級，在今后需要更精確以及大樣本多中心試驗設(shè)計。此外，由于IVIG價格高昂以及血制品潛在風(fēng)險，使用時更需權(quán)衡利弊。

2.5益生菌

腸道屏障是人體抵御細(xì)菌的第一道防線。膿毒癥時，免疫反應(yīng)失衡，患者出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)綜合征，引起腸屏障功能減退和腸菌移位。膿毒癥患者機(jī)體處于高分解代謝狀態(tài)，易出現(xiàn)營養(yǎng)不良，影響正常腸道菌群的代謝功能，導(dǎo)致腸道屏障功能進(jìn)行性惡化。所以，腸道微生物組改變可能是誘發(fā)全身性炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因素。動物研究顯示膿毒癥小鼠服用益生菌后，治療組7d生存率顯著提高，血液中IL-2、IL-22濃度均有明顯降低；動物行為學(xué)顯示對照組小鼠渾身戰(zhàn)栗明顯，治療組除活動較多外未發(fā)現(xiàn)明顯變化；電鏡
觀察對照組結(jié)腸黏膜上皮可見腺體排列紊亂，結(jié)構(gòu)缺失，有廣泛炎癥浸潤。治療組結(jié)腸上皮細(xì)胞僅腺泡間隙稍增寬，但結(jié)構(gòu)尚完整。近期一項前瞻性研究：早期膿毒癥患者接受多種益生菌治療28d后，對其腸道菌群的組成和功能、腸道屏障作用以及細(xì)菌易位情況進(jìn)行評估。

結(jié)果顯示患者早期腸道菌群即出現(xiàn)結(jié)構(gòu)改變和種類的下降，腸道通透性雖無改變，但內(nèi)毒素、內(nèi)毒素結(jié)合蛋白和肽聚糖濃度水平較高；而治療組糞便檢測到大量有益菌株，腸道菌群多樣性明顯改善，腸道屏障功能有所恢復(fù)。益生菌成功干預(yù)膿毒癥時腸道菌群的改變，恢復(fù)菌群的多樣性，抑制炎癥反應(yīng)，這對膿毒癥的治療有一定意義。盡管目前益生菌在治療膿毒癥取得較滿意的效果，但這種新興療法在人體試驗樣本量不足，證據(jù)等級限制了其在臨床廣泛應(yīng)用。此外由于人體的微生物種群構(gòu)成復(fù)雜，無論是接受糞便移植或直接補(bǔ)充特定益生菌，其能否在膿毒癥患者腸道定植發(fā)揮作用以及危重癥患者使用安全性有待未來臨床試驗中重點觀察。

2.6其他潛在治療藥物

2.6.1雷帕霉素 

雷帕霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，體外研究顯示促進(jìn)細(xì)胞自噬能阻斷capase-1通路介導(dǎo)的細(xì)胞焦亡，阻止炎性因子IL-1β和IL-18釋放，減輕炎癥風(fēng)暴引起的細(xì)胞損傷。一項動物研究，大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和雷帕霉素干預(yù)組，采用盲腸結(jié)扎穿孔術(shù)建立膿毒癥大鼠模型。假手術(shù)組僅分離盲腸但不進(jìn)行盲腸結(jié)扎穿刺。干預(yù)組在造模后立即腹腔注射1.6mg雷帕霉素，模型組注射等量生理鹽水。結(jié)果顯示雷帕霉素可有效抑制膿毒癥大鼠腎組織的病理學(xué)改變，降低血尿素氮、肌酐水平；通過抑制CytC、Bax蛋白表達(dá)，上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，誘導(dǎo)和促進(jìn)細(xì)胞自噬拮抗腎小管細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮腎組織保護(hù)作用。另有研究顯示膿毒癥小鼠應(yīng)用雷帕霉素通過激活自噬機(jī)制，顯著改善小鼠心肌損傷，增加左室射血分?jǐn)?shù)，增加小鼠存活率。近期基礎(chǔ)研究表明細(xì)胞自噬能調(diào)控NLRP3炎癥小體表達(dá)，抑制LPS介導(dǎo)的免疫細(xì)胞焦亡并阻止細(xì)胞損傷的具體生物學(xué)過程，揭示自噬、細(xì)胞焦亡與膿毒癥三者相互作用關(guān)系。綜合上述研究表明雷帕霉素能有效地降低炎性因子濃度，減輕細(xì)胞焦亡誘發(fā)的組織損傷，有望成為治療細(xì)胞炎癥風(fēng)暴的潛在藥物。

2.6.2胍丁胺 

胍丁胺是L-精氨酸在體內(nèi)脫羧酶的作用下形成的內(nèi)源性陽離子聚胺，體內(nèi)分布廣泛，作為內(nèi)源性的調(diào)節(jié)遞質(zhì)能阻止脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)誘導(dǎo)的iNOSmRNA表達(dá)升高，降低C反應(yīng)蛋白水平和總亞硝酸鹽/硝酸鹽水平，減輕炎癥因子損傷，保護(hù)組織內(nèi)皮細(xì)胞，防治過度氧化應(yīng)激，改善膿毒癥的死亡率。有研究顯示膿毒癥肺損傷小鼠使用胍丁胺后，治療組肺組織IL-2、IL-6及TNF-α等炎性因子含量顯著下降，肺組織iNOS濃度降低。近期試驗進(jìn)一步證實發(fā)現(xiàn)胍丁胺通過咪唑啉I2受體-核糖體S6激酶2-核因子κB途徑改善LPS誘導(dǎo)的全身炎癥反應(yīng)和多器官損傷。此外，另有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍通過AMPK/mTOR通路激活細(xì)胞自噬，改善脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥肺損傷；二甲雙胍可在腸道菌群作用下轉(zhuǎn)化為胍丁胺發(fā)揮作用，據(jù)此推測胍丁胺亦有可能通過激活細(xì)胞自噬機(jī)制治療膿毒癥，后續(xù)尚待相關(guān)研究進(jìn)一步驗證。

2.6.3間充質(zhì)干細(xì)胞 

間充質(zhì)干細(xì)胞是一種多能干細(xì)胞，具有降低促炎因子和增加抗炎因子表達(dá)、抑制T淋巴細(xì)胞的活化和增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等多項功能。通過下調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellularregulatedproteinkinases，ERK)通路磷酸化，抑制Fas/FasL途徑和內(nèi)源性線粒體途徑，減少細(xì)胞的凋亡改善膿毒癥。動物試驗證實膿毒癥大鼠注射間充質(zhì)干細(xì)胞，能阻止炎癥細(xì)胞侵襲正常細(xì)胞，提高抗炎因子水平，進(jìn)而提高大鼠免疫力，降低死亡率。但近期一項干細(xì)胞治療膿毒癥Ⅰ期人體試驗顯示，膿毒癥患者輸入干細(xì)胞后未見不良反應(yīng)，也未發(fā)現(xiàn)有效性。因此，間充質(zhì)干細(xì)胞療法作為一種治療膿毒癥的新技術(shù)，推廣至臨床應(yīng)用尚需時日，需要更多確證其有效的人體試驗數(shù)據(jù)，同時密切注意輸注后的不良反應(yīng)。

2.6.4程序性死亡受體-1(programmeddeath-1，PD-1)抑制劑 

PD-1是一種重要的免疫分子，屬于免疫球蛋白超家族，由268氨基酸殘基構(gòu)成的膜蛋白，具有PD-L1和PD-L22種配體，參與調(diào)控多種免疫細(xì)胞的功能，能夠減輕膿毒癥誘發(fā)的免疫缺失。基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者中性粒細(xì)胞表面高度表達(dá)PD-L1，其粒細(xì)胞吞噬能力下降。在細(xì)胞培養(yǎng)液加入PD-L1抑制劑后，自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞功能顯著恢復(fù)。動物研究薈萃分析顯示抑制PD-1能顯著提高膿毒癥動物的存活率，表明PD-1是預(yù)測膿毒癥預(yù)后的重要免疫指標(biāo)。近期一項隨機(jī)、雙盲、I期臨床試驗：膿毒癥患者一次性接受PD-1抑制劑480mg(n=15)或960mg(n=16)后，結(jié)果顯示患者炎癥指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)、病情顯著改善，藥物具有良好的安全性且未出現(xiàn)炎性風(fēng)暴等不良反應(yīng)，具有較大的治療潛力。在今后的試驗，需要密切關(guān)注PD-1抑制劑的應(yīng)用時機(jī)，以及選擇合適的生物標(biāo)記物指導(dǎo)用藥，避免損害正常免疫系統(tǒng)。

3討論

近年來隨著膿毒癥病理生理機(jī)制研究的不斷深入，各種治療藥物不斷涌現(xiàn)，為該病的有效治療帶來希望。但新型膿毒癥治療藥物研發(fā)依然任重道遠(yuǎn)，需要整合多種策略來應(yīng)對其復(fù)雜的病變過程，同時兼顧治療藥物的有效性、實用性、安全性。今后針對膿毒癥的理想藥物治療模式理應(yīng)根據(jù)患者的疾病表型與基因分型來制定個體化給藥方案，從而更加有效地促進(jìn)患者康復(fù)以及保障患者生命健康。

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