膿毒癥是一種主要由感染而引發(fā)的復(fù)雜全身炎癥性疾病，嚴(yán)重膿毒癥常誘發(fā)多器官功能障礙甚至死亡。相關(guān)研究顯示每年全球膿毒癥患者數(shù)>1900萬(wàn)，其中有600萬(wàn)患者死亡，病死率>25%，存活的患者中約有300萬(wàn)人存在認(rèn)知功能障礙，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。膿毒癥休克也是當(dāng)前新冠病毒(COVID-19)肺炎重癥患者常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)之一。因此，探討膿毒癥的治療藥物及其作用機(jī)制，對(duì)降低該癥的病死率、改善患者預(yù)后具有重要的理論和現(xiàn)實(shí)意義。

1膿毒癥的病理生理學(xué)機(jī)制

隨著分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，近年來(lái)膿毒癥的病理生理學(xué)機(jī)制研究不斷深入，系列關(guān)鍵致病機(jī)制，例如免疫失衡，腸道菌群失衡等理論被相繼提出。膿毒癥發(fā)生時(shí)，促炎因子包括腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素家族(例如IL-1、IL-6、IL-18)以及高遷移率蛋白1(highmobilitygroupprotein，HMBG1)等過(guò)度釋放啟動(dòng)細(xì)胞焦亡機(jī)制造成炎癥風(fēng)暴，誘發(fā)組織和器官功能障礙，且細(xì)胞焦亡后釋放炎性介質(zhì)通過(guò)自分泌、旁分泌等方式造成炎癥全身擴(kuò)散。近期研究表明肝臟表達(dá)的HMBG1在膿毒癥時(shí)，是激活半胱氨酸酶-11介導(dǎo)細(xì)胞焦亡和誘發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(disseminatedintravascularcoagulation，DIC)的關(guān)鍵因子。另有研究[7]顯示促炎因子可參與介導(dǎo)神經(jīng)元鐵死亡，造成膿毒癥大鼠腦部功能障礙。

抗炎因子(IL-4和IL-10)通過(guò)負(fù)反饋系統(tǒng)上調(diào)表達(dá)，抑制促炎因子的釋放，早期減輕細(xì)胞損傷，但過(guò)度激活抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致膿毒癥后期二次感染，加速病情惡化。淋巴細(xì)胞功能在膿毒癥發(fā)生時(shí)受到抑制，T淋巴細(xì)胞大量凋亡，機(jī)體清除病原體能力下降，極易加重感染，在疾病后期患者常常因?yàn)槊庖呷笔Ф^發(fā)感染死亡。如何充分發(fā)揮T細(xì)胞在免疫調(diào)理的益處，減輕免疫抑制的損害，是未來(lái)治療膿毒癥研究方向之一。此外，近期研究顯示腸道菌群失衡是誘發(fā)膿毒癥的重要感染源，腸道屏障功能減退致使細(xì)菌毒素、炎性因子等進(jìn)入血液循環(huán)，導(dǎo)致全身臟器炎癥和免疫損傷，甚至誘發(fā)凝血功能障礙。膿毒癥患者糞便的16SDNA分析顯示膿毒癥組腸道菌群豐度和多樣性指數(shù)下降；有益菌共生菌屬含量下降，致病菌屬占據(jù)主導(dǎo)地位；嚴(yán)重者腸道菌群甚至由多重耐藥菌構(gòu)成。因此，通過(guò)調(diào)節(jié)和恢復(fù)腸道微生物種群平衡有望成為治療膿毒癥的新策略。

2膿毒癥的治療藥物及作用機(jī)制

《2016膿毒癥和膿毒性休克的管理國(guó)際指南》推薦膿毒癥藥物治療主要包括液體治療(晶體液、白蛋白)，血管活性藥物使用(首選去甲腎上腺素)，抗微生物治療，有限的情況下應(yīng)用糖皮質(zhì)激素以及血制品等。鑒于當(dāng)前膿毒癥的病理生理學(xué)機(jī)制復(fù)雜，居高不下的死亡率和新藥在人體試驗(yàn)的陰性結(jié)果，課題組認(rèn)識(shí)到膿毒癥機(jī)制的復(fù)雜性和其新藥研發(fā)工作面臨巨大的挑戰(zhàn)。近期系列研究表明他汀類藥物、維生素C和烏司他丁治療膿毒癥、益生菌恢復(fù)腸道屏障功能以及雷帕霉素改善炎性因子損傷和保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞等方面均顯示
出較大的治療潛力，為有效治療膿毒癥帶來(lái)新的希望。

2.1他汀類藥物

3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑在臨床上用于高脂血癥的治療以及心血管疾病的預(yù)防。近年來(lái)，有研究表明他汀類藥物亦能通過(guò)多種途徑治療膿毒。

①抗炎作用：抑制NF-κB途徑，降低黏附分子-1表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞的激活、募集及遷移，減少炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)；降低TNF-α、IL-6等促炎因子濃度，同時(shí)提高抗炎因子IL-10的濃度。

②免疫調(diào)節(jié)作用：他汀類藥物能促進(jìn)調(diào)節(jié)T細(xì)胞的分化，降低調(diào)節(jié)T細(xì)胞17生成IL-17，阻斷其激活中性粒細(xì)胞作用。

③抗氧化應(yīng)激，通過(guò)上調(diào)抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶)表達(dá)，減輕線粒體損傷。

④保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，他汀類藥物可能通過(guò)降低血管通透性及減輕水腫，預(yù)防或減輕毛細(xì)血管滲透綜合征以及降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(induciblenitricoxide synthas，iNOS)的表達(dá)，減少NO合成的機(jī)制來(lái)發(fā)揮保護(hù)作用。近期一項(xiàng)前瞻性研究顯示，膿毒癥誘發(fā)的ARDS患者接受他汀類藥物治療，與對(duì)照組相比，治療組顯著提高膿毒癥ARDS患者28d生存率(88.5%和62.5%；P=0.0193)，顯著縮短應(yīng)用血管活性藥物的時(shí)間，減少體外膜氧合需求。

但是關(guān)于他汀類藥物治療膿毒癥的有效性一直存在著爭(zhēng)議，一項(xiàng)薈萃分析以及一項(xiàng)前瞻性試驗(yàn)均顯示接受他汀類藥物治療的膿毒癥患者死亡率無(wú)明顯改善，甚至有研究顯示可能增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。由于出現(xiàn)不同的試驗(yàn)結(jié)果，導(dǎo)致他汀類藥物進(jìn)一步運(yùn)用于臨床治療受阻。Mcauley等分析之前相關(guān)數(shù)據(jù)認(rèn)為：既往使用他汀類藥物的膿毒癥患者分配至他汀類藥物治療組，結(jié)果顯示治療組的28d生存率有所提高，這表明他汀類藥物作為治療膿毒癥的預(yù)處理藥物可能更有效果。盡管多項(xiàng)試驗(yàn)出現(xiàn)相互矛盾的結(jié)果，但可能與他汀類藥物之間抗炎差異性相關(guān)。因此在未來(lái)設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，除需要更大樣本試驗(yàn)數(shù)據(jù)外，還應(yīng)綜合考慮藥物的劑量依賴性效應(yīng)。此外，近期研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有調(diào)節(jié)腸道菌群功能，通過(guò)增加產(chǎn)丁酸細(xì)菌的豐度，抑制C-反應(yīng)蛋白，顯著降低2型擬桿菌屬腸型Bact2，Bact2被認(rèn)為是與炎癥密切相關(guān)的潛在菌群失調(diào)腸型。這從另一個(gè)角度證明他汀類藥物具備膿毒癥預(yù)處理藥物的潛力，更重要的是為此類藥物治療膿毒癥提供新的靶點(diǎn)依據(jù)。

2.2維生素類

2.2.1維生素C 

維生素C又稱抗壞血酸，是一種水溶性維生素，參與機(jī)體多種酶的合成，是臨床治療中常用的抗氧化劑。研究顯示膿毒癥時(shí)，患者體內(nèi)出現(xiàn)過(guò)量的活性氧和活性氮，消耗體內(nèi)大量的抗氧化物質(zhì)，血液中維生素C含量顯著降低，細(xì)胞易受過(guò)氧化損傷。相關(guān)研究顯示維生素C能通過(guò)多種機(jī)制治療膿毒癥：

①抗氧化作用和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，膿毒癥時(shí)可產(chǎn)生大量氧自由基和ONOO-離子，維生素C能直接中和過(guò)氧化物，減輕過(guò)氧化離子對(duì)線粒體和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，保護(hù)細(xì)胞功能完整。

②抗炎作用：抑制HMBG1釋放，減輕炎性因子對(duì)細(xì)胞的損傷。同時(shí)恢復(fù)細(xì)胞對(duì)于糖皮質(zhì)激素敏感性，發(fā)揮協(xié)同抗炎的效果。

③免疫調(diào)節(jié)作用：抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞，減輕炎癥因子過(guò)度釋放，減輕組織和系統(tǒng)損傷。

④改善凝血功能，抑制凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)，降低出血傾向。抑制P選擇素表達(dá)，降低血小板內(nèi)皮黏附，減少血小板的消耗和聚集，預(yù)防DIC。近期的一項(xiàng)CITRIS-ALI臨床試驗(yàn)：患者被隨機(jī)分配接受每6h靜脈輸入維生素C(50mg·kg^?1溶于5%葡萄糖，n=84)或安慰劑(5%葡萄糖，n=83)，持續(xù)96h。主要結(jié)局改良器官衰竭評(píng)分、C反應(yīng)蛋白、血栓調(diào)節(jié)素水平與安慰劑相比均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；46項(xiàng)次要結(jié)局顯示其中有43項(xiàng)無(wú)差異，但維生素C組顯著降低28d全因死亡率，并且第28天的無(wú)ICU天數(shù)和到第60天的無(wú)住院天數(shù)都明顯增加。

綜上，雖然維生素C治療膿毒癥的效果存在差異，但仍顯示其治療膿毒癥的潛力。在今后的試驗(yàn)中需要重點(diǎn)關(guān)注維生素C治療的持續(xù)時(shí)間、最佳劑量以及重癥患者最佳血漿濃度等問(wèn)題。

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