1 點(diǎn)擊化學(xué)簡(jiǎn)介

點(diǎn)擊化學(xué)(Click chemistry)由化學(xué)家Sharpless于2001年首次提出，又叫“鏈接化學(xué)”、“速配接合組合化學(xué)”，是一種新型合成方法，其核心是通過一系列可靠高效又具有選擇性及模塊化的化學(xué)反應(yīng)生成含雜原子的化合物，從而實(shí)現(xiàn)碳雜原子的連接(C—X—C)，突破傳統(tǒng)化學(xué)合成方法的制約。

點(diǎn)擊化學(xué)通常具有以下特征:反應(yīng)模塊化，可與其他反應(yīng)組合;無有毒有害等副產(chǎn)物;反應(yīng)效率高，接近定量;反應(yīng)條件溫和，對(duì)水和氧氣不敏感;立體選擇性好;實(shí)驗(yàn)原料易得等。鑒于以上優(yōu)勢(shì)，點(diǎn)擊化學(xué)已成為目前的熱門研究領(lǐng)域之一，并在材料科學(xué)和合成領(lǐng)域得到了大量的應(yīng)用。

原位點(diǎn)擊化學(xué)(In situ click chemistry)是目前點(diǎn)擊化學(xué)在合成和其他應(yīng)用中的常見方法。在合成過程中，參與點(diǎn)擊反應(yīng)的物質(zhì)均在溶液中生成，無需進(jìn)行分離提純，只需向反應(yīng)液中加入另一種能與之發(fā)生點(diǎn)擊反應(yīng)的試劑即可，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟，也在一定程度上提高了反應(yīng)速率。將原位點(diǎn)擊化學(xué)應(yīng)用于合成類天然產(chǎn)物的研究中，以酶為反應(yīng)模板，選擇性地連接各模塊組分，可發(fā)現(xiàn)各種酶的高親和力抑制劑。Bhardwaj等以環(huán)氧合酶2為反應(yīng)容器，將疊氮基標(biāo)記的吡唑(5、14、27和31)和芳基乙炔進(jìn)行成對(duì)孵育，鑒定出18和21號(hào)為環(huán)氧合酶2的特異性抑制劑。與臨床使用的抗炎藥相比，化合物18和21表現(xiàn)出優(yōu)異的體內(nèi)抗炎活性。Hirose 等利用生理?xiàng)l件下的惰性反應(yīng)物進(jìn)行不可逆的靶標(biāo)導(dǎo)向合成，生成了高親和的抑制劑。通過含疊氮化物Nω-甲基氨基甲?；?L-精氨酸與乙炔庫之間的特異性偶極環(huán)加成反應(yīng)，篩選出高親和力的幾丁質(zhì)酶抑制劑，為進(jìn)一步開發(fā)抑菌性藥物提供了理論基礎(chǔ)。此外，原位點(diǎn)擊化學(xué)也被應(yīng)用于體內(nèi)腫瘤靶向治療、抗HIV病毒因子的篩選、抗體合成等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域。

隨著各學(xué)科間的交叉融合，檢測(cè)技術(shù)與點(diǎn)擊化學(xué)聯(lián)用后，展現(xiàn)出強(qiáng)大的分析檢測(cè)性能。由于點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)速率快、立體選擇性好、對(duì)溶劑不敏感等特點(diǎn)，基于點(diǎn)擊化學(xué)構(gòu)建的分析方法具有檢測(cè)限低、線性范圍廣、可對(duì)目標(biāo)分析物進(jìn)行準(zhǔn)確定量的優(yōu)勢(shì)，在快速檢測(cè)方面有著良好的應(yīng)用前景。

2 常見的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)分類

點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)主要有4種:環(huán)加成反應(yīng)、親和開環(huán)反應(yīng)、非醇醛的羰基反應(yīng)和碳碳多鍵的加成反應(yīng)。

2.1 環(huán)加成

環(huán)加成反應(yīng)即充分利用模塊化反應(yīng)融合過程，將兩種不飽和的反應(yīng)物連接起來，形成各種五元雜環(huán)和六元雜環(huán)的反應(yīng)，如Diels Alder反應(yīng)及1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)。研究最多的是1，3-偶極環(huán)加成反應(yīng)，其中以炔烴和疊氮基的反應(yīng)最為突出，由Arthur在1983年首次報(bào)道，后由Huisgen等正式確立為一類重要的新型反應(yīng)。在一價(jià)銅的催化下，炔基和疊氮基的不飽和鍵發(fā)生成環(huán)反應(yīng)(CuAAC反應(yīng))，形成1，2，3-三唑，該反應(yīng)在室溫下即可發(fā)生，且對(duì)氧氣、pH值、溫度等條件不敏感，為復(fù)雜有機(jī)物的合成和生物大分子的改性提供了強(qiáng)有力的技術(shù)支持。隨著各種交叉學(xué)科的出現(xiàn)，當(dāng)前基于新型點(diǎn)擊反應(yīng)試劑構(gòu)建的各類CuAAC檢測(cè)方法已有大量報(bào)道，主要包括熒光檢測(cè)法、比色檢測(cè)法、電化學(xué)檢測(cè)法等(表1)。

CuAAC檢測(cè)法通常具有反應(yīng)基團(tuán)易修飾、靈敏度好、結(jié)果可視化等優(yōu)勢(shì)，然而CuAAC反應(yīng)需要引入一些具有潛在毒性的金屬催化劑，使其在生物醫(yī)藥以及食品領(lǐng)域的應(yīng)用受限。

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