中藥（包括中藥材、中藥飲片、中藥復方制劑）作為中醫(yī)藥產業(yè)鏈的物質基礎，其質量是保證臨床有效性、安全性的基礎，中藥全產業(yè)鏈質量評價體系不健全是制約其現(xiàn)代化發(fā)展的關鍵因素之一。我國先輩依據(jù)用藥經驗和臨床知識儲備開辟出一條極具中醫(yī)藥特色的基于中藥性狀的中藥質量評價道路，但由于中國古代科學的局限性，存在主觀性強、科學性不足等問題?！吨袊幍洹穼⑴R床療效與中藥效應成分關聯(lián)，建立化學成分物質中藥標準，以此來控制中藥質量。

建立現(xiàn)代化中藥質量評價體系是一項系統(tǒng)工程，需要在中醫(yī)藥理論思想的指導下，充分利用中醫(yī)藥整體觀思想的優(yōu)勢，重視中藥藥性、復方配伍對臨床療效的復雜作用，應用多學科、多技術進行總體設計，不斷革新中藥質量評價模式，形成以中藥有效性為主體，活性物質為基礎，多學科知識交互，多技術與方法共支撐的質量評價網絡。

1中藥質量評價體系發(fā)展歷程

1.1傳統(tǒng)中藥質量評價體系的發(fā)展

中藥真?zhèn)渭捌淦焚|優(yōu)劣直接影響臨床用藥的有效性、安全性，中醫(yī)藥古籍中，常見以中藥“形”“色”“氣”“味”等性狀表征判斷中藥真?zhèn)我约捌焚|優(yōu)劣的描述，我國古代醫(yī)藥學家依據(jù)長期臨床應用經驗及知識儲備，建立了一套基于中藥性狀表征與其內在品質聯(lián)系規(guī)律的中藥質量評價體系。發(fā)展至現(xiàn)代，顯微鏡等精密儀器的出現(xiàn)使得中藥性狀鑒定進入細胞、分子水平，一定程度上改善了鑒定者對性狀表征的主觀因素影響，賦予其準確、科學內涵。著名中藥學家謝宗萬教授吸收幾千年來先輩的理論精粹和經驗總結，對傳統(tǒng)中藥質量評價體系進行理論梳理并作出高度肯定，概括出“辨狀論質”思想，但“狀”與“質”的對應關系與相關性分析尚缺乏系統(tǒng)性研究。傳統(tǒng)“辨狀論質”質量評價體系具有表現(xiàn)直觀、操作簡便等特點，在中藥質量評價中占有重要地位，但存在鑒定者主觀影響強、性狀屬性客觀化表達和質量屬性量化困難等局限性，借助電子鼻、電子舌、物性測定儀等現(xiàn)代電子感官儀器已經可以實現(xiàn)部分性狀表征的客觀數(shù)據(jù)化表達。“辨狀論質”核心理念強調基于經驗，探尋中藥性狀與其整體質量之間的聯(lián)系，目前還不能科學闡釋其中的內在聯(lián)系，是一種模糊評價方式，忽視了中藥處方配伍、物質基礎、作用機制研究的重要性。

1.2現(xiàn)代中藥質量評價體系的發(fā)展

中藥化學物質基礎研究是開展質量評價、質量控制的關鍵。在中藥活性成分研究的基礎上辨識質量關鍵物質，通過設置指標限量標準評價中藥質量合格與否，以此進行質量控制，即“找成分，測含量”模式，是現(xiàn)代中藥質量評價與控制的主要研究思路和方式。指紋圖譜是進行中藥質量研究最為常用的分析方法之一，具有信息量大、特征性強、整體性和模糊性等特點，可宏觀反映中藥化學信息的整體狀況，實現(xiàn)中藥內在質量的有效表征。中藥有效性是中藥質量評價的核心，單純用化學分析的方法孤立檢測指標成分的含量，不能反映中藥整體藥效，開展中藥譜效關系的研究，將指紋圖譜與中藥藥效有機結合，通過建立“譜-效”數(shù)學模型闡明中藥藥效物質基礎，更全面地反映了中藥質量。由于中藥天然的質量波動性以及化學組成固有的復雜性，僅依靠化學評價方法不足以滿足現(xiàn)代中藥質量評價體系的要求，生物評價是在特定的實驗條件下，定性或定量評價供試藥物作用于生物體系（整體動物、離體組織、器官、微生物和細胞以及相關生物因子等）所表達出的特定生物效應，具有總體評價和表征中藥有效性、安全性的作用，可提高中藥質量評控的針對性、專屬性，一定程度上豐富了現(xiàn)代中藥質量評價體系指導臨床用藥的科學內涵。劉昌孝院士綜合考慮中藥傳統(tǒng)理論、遣藥組方、劑型制備等復雜性，依據(jù)中藥化學成分復雜的結構和中藥生源途徑等方面，于2016年提出中藥質量標志物（qualitymarker,Q-Marker）概念，數(shù)年來，基于Q-Marker的質量評控工作已經成為了中藥質量研究的熱點之一。

2基于Q-Marker質量評價研究思路

Q-Marker是存在于中藥材和中藥產品中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥功能屬性密切相關的化學物質，是反映中藥安全性和有效性的標示性物質，依據(jù)質量關鍵物質在中藥材、飲片、復方及其制劑中的“存在性”“特有性”“可測性”及中醫(yī)藥理論“物質功效關聯(lián)性”和在產品生產過程中的“物質溯源性和傳遞性”5大元素。提出復方Q-Marker“有效性”“特有性”“可測性”“溯源和傳遞”以及“配伍環(huán)境”5原則。Q-Marker本質是與中藥功效屬性密切相關的、某中藥特有并具有明確化學結構的、可以進行定性定量的化學成分，其理念是以中醫(yī)藥理論為核心，以多學科知識網絡為支撐，針對中藥生物屬性、中藥復方配伍以及中藥產品生產制備過程等多層面，構建中藥有效性-物質基礎-質量控制關聯(lián)鏈，用以闡釋中藥質量關鍵屬性的本質內涵和中藥質量共性問題的思維方式，著眼于中藥材至中藥產品生產全過程特定核心質量物質的溯源和傳遞，對全過程質量的動態(tài)進行分析控制，保證中藥有效性。目前，以Q-Marker現(xiàn)階段研究實質是對能反映中藥及其產品有效性、特有性及安全性相關聯(lián)的中藥化學物質的研究，需要攻克的難點在于Q-Marker的辨識及“性-效-物”關系鏈的探索。進行Q-Marker研究，可以通過中藥有效性-物質基礎-質量控制關聯(lián)鏈辨識質量標志成分，建立基于Q-Marker質量評價模式，為現(xiàn)代化中藥質量評價體系提供參考。

2.1中藥藥性理論Q-Marker質量評價

中藥藥性理論是中醫(yī)藥理論體系下的認識論和方法論，是根據(jù)機體用藥后的客觀事實，用中醫(yī)藥理論思維方式對中藥性能進行分析、歸納和解釋而形成的規(guī)律性總結，具有“性效互表”的特點，主要包括“溫、熱、寒、涼”四性，“辛、酸、苦、甘、咸”五味，升降沉浮與歸經。中醫(yī)藥理論體系指導下的中藥有效性，藥性不可避免，如患有熱癥，用寒、涼藥物可以緩解或消除病癥?；诨瘜W結構對植物類中藥藥性與其化學結構相關性進行分析，發(fā)現(xiàn)來源于相同藥性中藥化合物之間的結構相似程度較高，采用代謝組學方法探究黃芪及其拆分組分發(fā)揮溫熱效用的作用途徑，構建“性-效-物”關系，結果表明其中的毛蕊異黃酮通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α（peroxisomeproliferator-activatedreceptorγcoactivator-1α，PGC-1α）/核呼吸因子（nuciearrespiratoryfactor1,NRF1）通路關鍵蛋白表達，調控甘油磷脂和不飽和脂肪酸代謝影響能量代謝，是黃芪發(fā)揮溫熱效應的物質基礎。進行Q-Marker研究，可以在中醫(yī)藥理論的指導下，以中藥藥性與中藥物質基礎相關性分析為出發(fā)點，以“性-效-物”關系為著力點，實現(xiàn)Q-Marker的精準辨識，以此實現(xiàn)表征“性-效-物”質量評價。

2.2中藥配伍規(guī)律Q-Marker質量評價

中藥方劑是基于中醫(yī)“辨證論治”和整體觀思想應用于治療疾病的重要表現(xiàn)形式和主要手段，“方以藥成”，中藥配伍規(guī)律用于指導中藥方劑組方，講究“七情六和”和“君、臣、佐、使”原則。中藥方劑配伍針對證、癥、病以法遣藥，兼顧病變主次、標本緩急上下兼顧，結合藥物特性妥善配伍，體現(xiàn)了中醫(yī)整體動態(tài)觀。配伍講究主從有序，君藥一般用量最大，用于治療患者主病或主證，臣藥與君藥相須或相使配伍可增強方劑對主病的治療效果或者輔助治療兼病或兼證，佐藥輔助君、臣藥發(fā)揮治療效果，使藥起調和諸藥之效，“君、臣、佐、使”這一配伍結構說明了方劑中中藥的主次之分，中藥配伍的系統(tǒng)性及其量、效互表的特點可用于指導方劑及制劑Q-Marker的發(fā)現(xiàn)和辨識。應用網絡藥理學技術以及Q-Marker特性初步獲得大黃酸、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、大黃酚、番瀉苷B、(+)-兒茶素、沒食子酸為桃核承氣湯及其君藥大黃發(fā)揮活血化瘀功效作用于卒中時大黃的Q-Marker。

2.3譜-效關系Q-Marker質量評價

對于單體成分藥物，由于藥效與成分含量呈現(xiàn)正比關系，可通過含量測定達到質量評價的目的，但是由于中藥多成分體系以及中藥復方配伍復雜性，對單一成分進行控制并不能反映其真實質量。中藥指紋圖譜是我國廣為接受的中藥質量評價方法，可以直觀展現(xiàn)出中藥所含化學成分和數(shù)量，揭示中藥化學特征，可以從化學信息的角度評價中藥質量，譜-效關系分析是將指紋圖譜所表達的化學信息與藥理功效作用相結合，可用于篩選能夠真實反映產品內在品質的標志物。中藥指紋圖譜技術結合聚類分析、主成分分析和相似度評價等化學計量技術，可以全面地反映藥材所含化學成分的相對關系，達到對中藥材及中藥產品進行質量評價的目的。采用譜-效關系研究方法，通過建立藏藥全緣葉綠絨蒿Meconopsisintegrifolia(Maxim.)Franch全草（非花入藥部位）（HMI）提取物指紋圖譜，液-質聯(lián)用技術分析其提取物組分，應用主成分分析與灰色關聯(lián)度分析搭建HMI提取物指紋圖譜共有峰與抗氧化作用關系，高速逆流色譜法分離，為HMI質量評價與指控指標研究提供參考。

2.4網絡藥理學Q-Marker質量評價

Q-Marker的發(fā)現(xiàn)應綜合考慮中藥中盡可能多的化學成分，初步篩選后選取可能作為Q-Marker的化學成分進行分析。依賴文獻檢索是Q-Marker來源定位的常用方法，但是存在知識銜接不完整，缺乏系統(tǒng)性分析、關系網絡模糊等缺點。網絡藥理學技術是一種源自系統(tǒng)生物學、藥理學和分子網絡的新方法，通過構建“成分-靶點”關系網絡，挖掘有效組分與作用機制之間的潛在關系，可以在分子以及整體水平上識別活性成分及其潛在靶點和機制，展現(xiàn)了預測中藥對特定疾病干預靶點與機制途徑的可能性，使得“效用-成分-機制”關系脈絡清晰。近些年，網絡藥理學廣泛應用于Q-Marker來源定位研究。應用指紋圖譜技術指認白芍水煎液和當歸四逆湯中5個化學成分，明確成分傳遞規(guī)律，體現(xiàn)Q-Marker傳遞與溯源性以及成分可測性，通過網絡藥理學技術分析10個核心靶點的調控信號通路，構建“成分-靶點-通路”網絡，以此分析其有效性，為其Q-Marker分析預測提供依據(jù)。

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