2.2 延遲神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是神經(jīng)元及髓鞘逐漸丟失所致的進展性神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙的疾病，主要包括阿爾茨海默氏癥(AD)、多發(fā)性硬化癥(MS)、肌肉萎縮側(cè)索硬化癥(ALS)、帕金森病(PD)等。隨著社會老齡化的加劇，神經(jīng)退行性疾病發(fā)病率逐年升高，且患病年齡逐漸年輕化，給個人和家庭帶來沉重的負擔(dān)和社會壓力。多個研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)適量飲用葡萄酒可以延遲某些神經(jīng)退行性疾病的病情進展。

2.2.1 阿爾茨海默癥

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一。以進行性和不可逆的記憶缺失、認知惡化和人格改變等為特征，多發(fā)生于65歲以上的老年人。流行病學(xué)和臨床前研究均已發(fā)現(xiàn)適量飲用紅酒可以延緩AD進展，降低AD的發(fā)病率。

一項被稱為PAQUID(Personnes Agees Quid)的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，每天喝三到四杯葡萄酒的人，三年后患AD的幾率比少飲或不飲葡萄酒的人降低了80%。調(diào)整年齡、性別、教育程度、職業(yè)和簡易精神狀態(tài)檢查表(mini-mental state examination, MMSE)等這些可能的混雜因素后，葡萄酒的保護作用仍然很顯著。另有研究發(fā)現(xiàn)飲用葡萄酒對AD保護作用強于啤酒和烈酒。研究者認為原因之一是葡萄酒，特別是紅葡萄酒中的多酚類活性物質(zhì)能夠使體內(nèi)抗氧化活力增加。而荷蘭的一項前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，中年受試者飲用紅葡萄酒而不是其他類的酒精飲料，與認知能力減退進程呈負性關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)支持了紅酒中非醇類活性成分對認知功能有益的理論。

AD以β淀粉樣蛋白(amyloid β-protein, Aβ)異常沉積和神經(jīng)元纖維纏結(jié)為主要病理特征。β淀粉樣蛋白級聯(lián)假說和Tau異常磷酸化是當(dāng)前較為公認的經(jīng)典的AD發(fā)病機制學(xué)說。使用Tg2576轉(zhuǎn)基因小鼠對比不同葡萄品種釀造的葡萄酒對AD影響的實驗中發(fā)現(xiàn)，攝入適量赤霞珠或圓葉葡萄釀造的紅葡萄酒，均可以顯著改善Tg2576小鼠空間記憶的損傷和Aβ的沉積。進一步的機制研究揭示赤霞珠紅葡萄酒是通過減少Aβ淀粉蛋白裂解酶α-分泌酶的活性而抑制Aβ的產(chǎn)生來發(fā)揮保護作用。與赤霞珠紅葡萄酒作用機制不同，圓葉葡萄紅葡萄酒可通過阻止寡聚態(tài)Aβ向促進認知功能減退級聯(lián)反應(yīng)開始的可溶性高分子量Aβ寡聚體轉(zhuǎn)變來發(fā)揮其保護作用。紅葡萄酒的抗AD作用主要是因為酒中活性成分，特別是多酚類活性成分在起作用。

而不同品種的釀酒葡萄中活性成分的種類和含量并不相同，這可能是作用機制不一致的原因。Ho等人對赤霞珠紅葡萄酒多酚類的活性進行了深入的研究。飲用赤霞珠紅葡萄酒后，紅葡萄酒中腦靶向的多酚代謝產(chǎn)物槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能顯著減少Tg2576小鼠神經(jīng)元中Aβ的產(chǎn)生，干擾Aβ1-40和 Aβ1-42之間的相互作用，從而抑制具有神經(jīng)毒性的寡聚體Aβ的形成。槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸也能明顯改善海馬結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)突觸傳遞和LTP的減少，其機制可能是通過激活c-Jun N末端激酶和絲裂原激活蛋白激酶信號通路來實現(xiàn)的。這說明槲皮素-3-O-葡萄糖苷酸能同時調(diào)節(jié)多種獨立的AD改善機制。而葡萄酒對tau蛋白影響的研究還未受廣泛關(guān)注。Gueroux等研究了紅葡萄酒多酚類成分對Tau蛋白的影響。選擇具有黃烷-3-醇結(jié)構(gòu)的10種代表性多酚成分，研究發(fā)現(xiàn)這些多酚成分可以通過與Tau蛋白中富含脯氨酸的區(qū)域結(jié)合，保護Tau蛋白免受失控激酶攻擊進而導(dǎo)致的微管結(jié)構(gòu)紊亂，后繼出現(xiàn)細胞死亡的現(xiàn)象。

除了經(jīng)典的Aβ沉積和Tau蛋白磷酸化學(xué)說之外，雌激素對AD的改善作用正逐漸受到重視。作為內(nèi)源性甾體類激素，雌激素的基本生理功能包括調(diào)節(jié)生殖、機體生長發(fā)育、維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定等。除此之外，還可以通過血腦屏障集中于腦組織中的不同部位發(fā)揮保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用，如降低或延緩神經(jīng)退行性疾病，降低老年性或血管性癡呆等多種中樞疾病的發(fā)病率或改善其預(yù)后。一項大鼠攝入8周紅葡萄酒的研究發(fā)現(xiàn)，紅葡萄酒可以增加雌激素合成限速酶-芳香化酶的mRNA和蛋白表達，并提高其活性。通過與攝入乙醇溶液對照組比較，作者認為是紅葡萄酒中的多酚類成分，兒茶素、表兒茶素、原花青素提取物和原花青素FI和FII發(fā)揮了此作用。

2.2.2 肌萎縮側(cè)索硬化癥

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種致死性麻痹性神經(jīng)退行性疾病，主要表現(xiàn)為大腦皮層、腦干和脊髓的運動神經(jīng)元逐漸喪失。使用三月齡即可出現(xiàn)ALS癥狀的mSOD-1G93A的轉(zhuǎn)基因小鼠，在飲用水中加入凍干紅葡萄酒使小鼠自由飲用。與對照組相比，凍干紅葡萄酒顯著延長了6%的生存率[39]。因為體外實驗證實凍干紅葡萄酒對原代大鼠小腦顆粒神經(jīng)元caspase-3活性有顯著抑制作用，所以推測凍干紅葡萄酒對mSOD-1G93A轉(zhuǎn)基因小鼠的神經(jīng)保護機制可能是由于抑制caspase-3的活性[39]。Srinivasan等分析了紅葡萄酒中普遍存在白藜蘆醇對mSOD-1G93A的基因突變小鼠的影響。采用分子對接實驗揭示白藜蘆醇展現(xiàn)出與mSOD1強烈的親和能力，使突變蛋白的空間構(gòu)象發(fā)生改變。動力學(xué)實驗揭示了白藜蘆醇可抑制基因突變形成。提示白藜蘆醇可以作為一個潛在的ALS抑制劑[40]。

2.2.3 多發(fā)性硬化癥

多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis, MS)是一種慢性進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘的炎癥性自身免疫性疾病。葡萄酒與MS之間關(guān)系的研究尚未引起人們的重視，關(guān)于此方面的研究也并不多見。幾項流行病學(xué)研究顯示飲用葡萄酒與MS發(fā)病風(fēng)險降低有關(guān)。其中一項關(guān)于1372名MS患者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MS復(fù)發(fā)組中有規(guī)律飲用葡萄酒的患者MS嚴重程度(擴展殘疾狀況評分=6)比從不飲用者輕。另一項對923名MS患者過去一年飲酒習(xí)慣的問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一周飲用超過3杯紅葡萄酒的MS患者的患病嚴重程度比不飲酒者低，但T2高信號病灶體積(T2LV)卻增加。

但另外兩項對1980～2004年30～55歲婦女及1991～2005年24～42歲婦女隨訪研究中，卻發(fā)現(xiàn)飲用葡萄酒與MS危險性無關(guān)。而使用MS常見模型-自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型的動物實驗揭示，給予白葡萄汁多酚提取物(主要含有黃酮醇類、黃烷醇類、對羥基肉桂酸乙酯類、白藜蘆醇類、酚酸類、二氫黃酮醇、二氫查耳酮類、黃烷酮類、黃酮類等成分)改善了MS典型的臨床體征、淋巴細胞浸潤和脫髓鞘等組織學(xué)評分。特別是白葡萄汁多酚提取物改善了炎癥、氧化應(yīng)激和細胞凋亡的主要標(biāo)志物：如TNF-α、iNOS、硝基酪氨酸、PARP、Foxp3、Bcl-2、caspase 3和DNA片段化的表達，同時沒有顯示出明顯毒性。研究結(jié)果提示白葡萄汁多酚提取物可以通過抑制炎癥、氧化應(yīng)激途徑和細胞凋亡來產(chǎn)生改善MS的作用。

對于葡萄酒與MS關(guān)系的研究結(jié)果不一致的可能原因與調(diào)查對象、調(diào)查方法、調(diào)查持續(xù)時間、葡萄種類等的不同有關(guān)，值得繼續(xù)深入研究。

2.2.4 帕金森癥

帕金森癥(Parkinson′s disease, PD)是一種常見于老年人群的中樞神經(jīng)退行性疾病，臨床上會出現(xiàn)震顫，肌強直，運動減少和姿勢不穩(wěn)等表征。主要病理表現(xiàn)為中腦黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生進行性變性缺失。

盡管有研究認為包括紅葡萄酒在內(nèi)的食物攝取可以抑制PD的進程,但多數(shù)采用不同評價方法的流行病學(xué)和臨床試驗發(fā)現(xiàn)，攝入紅酒似乎與PD發(fā)病風(fēng)險并無關(guān)聯(lián)。而動物實驗的研究發(fā)現(xiàn)，在PD模型動物-PINK1B9突變黑腹果蠅的每日食物中添加葡萄酒釀造后剩下的葡萄皮提取物(GSE),可以修復(fù)果蠅線粒體結(jié)構(gòu)的損傷，改善間接果蠅飛行肌(IFM)功能，并延長壽命。GSE改善PD的機制與激活自噬有關(guān)。預(yù)先給予存在于葡萄酒中的黃酮醇類成分Morin能夠改善MPTP致小鼠PD模型中的運動功能紊亂，黒質(zhì)和紋狀體多巴胺能神經(jīng)的丟失和星形膠質(zhì)細胞的激活。

體外實驗也證實Morin能夠抑制MPP+介導(dǎo)的活性氧的產(chǎn)生、提高線粒體膜電位和降低MPP+介導(dǎo)星形膠質(zhì)細胞激活和NF-κB的核轉(zhuǎn)位。多巴胺能神經(jīng)中α-突觸核蛋白纖維的聚集被認為是PD發(fā)病的關(guān)鍵因素。葡萄酒中存在的芪類化合物白皮衫醇抑制了PC12細胞中α-突觸核蛋白纖維的聚集并解聚已經(jīng)形成的突觸核蛋白纖維。另外，釀酒葡萄中的白藜蘆醇、原花青素、花青素和楊梅酮可以通過抑制小膠質(zhì)細胞激活從而保護多巴胺神經(jīng)，調(diào)節(jié)MAOI-A和MAOI-B,抑制α-突觸核蛋白纖維聚集等機制來改善PD。紅葡萄酒和葡萄中存在白藜蘆醇被證實具有改善MPTP導(dǎo)致的酪氨酸羥化酶和多巴胺神經(jīng)的丟失，運動行為的損傷。其機制與激活SIRT1、LC3去乙?；閷?dǎo)α-突觸核蛋白纖自噬性降解有關(guān)。除此之外，抑制氧化應(yīng)激,抑制炎癥反應(yīng),抗紋狀體細胞凋亡等也是白藜蘆醇改善PD的機制。

目前紅葡萄酒與PD發(fā)病關(guān)系的臨床研究尚未得到完全一致的結(jié)論，而動物實驗仍然缺乏葡萄酒改善PD癥狀的直接證據(jù)，需要繼續(xù)深入研究。

2.3 抗缺血性中風(fēng)

流行病學(xué)研究表明，源于紅葡萄酒的多酚類成分因具有阻止血小板聚集、抗氧化和清除自由基特性而能降低患心血管疾病的風(fēng)險。除此之外，紅酒多酚還能夠通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮一氧化氮的生成引發(fā)血管擴張。由此提出也可以保護中樞免受缺血性損傷。

雄性Wistar大鼠大腦中動脈阻塞90 min后給予紅葡萄酒多酚。再灌注24 h后，采用腦微透析技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)紅葡萄酒多酚能減少興奮性氨基酸-谷氨酸，天門冬氨酸和?；撬崴降漠惓Ｉ摺Ｍ瑫r在大腦中動脈阻塞和再灌注的早期階段紅葡萄酒多酚增加了自由基清除劑-抗壞血酸和尿酸的水平，在再灌注階段升高葡萄糖濃度而降低乳酸鹽濃度。紅葡萄酒多酚還能改善大腦中動脈阻塞(middle cerebral artery occlusion, MCAO)模型大鼠的腦血流量。提示紅葡萄酒多酚通過抑制腦興奮性毒性、釋放自由基清除劑、抗氧化應(yīng)激和改善腦能量代謝來保護免受缺血性損傷。另一項長期給予紅葡萄酒多酚的動物實驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠飲用水中加入紅葡萄酒多酚1周后，紅葡萄酒多酚完全阻止了MCAO模型大鼠腦中興奮性氨基酸的爆發(fā)性釋放，減少腦梗死體積，顯著提高缺血和再灌注期間大鼠大腦血流量，降低大鼠腦中能量代謝物如葡萄糖和乳酸鹽的基礎(chǔ)濃度。其機制是源于紅葡萄酒多酚擴張血管，擴大動脈血管內(nèi)徑的作用。蛋白質(zhì)組學(xué)研究表明，紅酒多酚可調(diào)節(jié)參與維持神經(jīng)元直徑和軸突形成、保護機體免受氧化應(yīng)激和能量代謝的蛋白的表達。研究發(fā)現(xiàn)無論長期攝入還是急性攝入，紅葡萄酒多酚都具有改善大腦缺血導(dǎo)致的神經(jīng)損傷的作用。

2.4 改善腦中毒性損傷

近年來，過量攝入乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)毒性及其發(fā)生機制引起了越來越多的關(guān)注。研究表明，乙醇暴露可導(dǎo)致神經(jīng)元變性及死亡，引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)氧化性損傷和功能破壞。作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)不同腦區(qū)相應(yīng)地導(dǎo)致多種乙醇相關(guān)疾病的發(fā)生。研究已證實，葡萄酒特別是紅葡萄酒中雖然含有乙醇，但是因為也含有具有抗氧化活性的多酚類物質(zhì)，使葡萄酒對過量攝入乙醇導(dǎo)致的神經(jīng)毒性產(chǎn)生了保護作用。

長期過量攝入乙醇可使海馬的神經(jīng)生化、結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變，導(dǎo)致學(xué)習(xí)記憶功能的損傷。6月齡大鼠以乙醇溶液為唯一液體攝入源，起始濃度5%(體積分數(shù)),每日遞增1%,兩周后乙醇溶液濃度遞增至20%。研究發(fā)現(xiàn)乙醇溶液的攝入使大鼠海馬神經(jīng)元出現(xiàn)了脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，腦中氧化應(yīng)激產(chǎn)物的堆積使神經(jīng)元和突觸破壞，導(dǎo)致水迷宮實驗中大鼠學(xué)習(xí)記憶能力下降。而飲用紅葡萄酒(乙醇含量調(diào)整為20%)的大鼠海馬中脂質(zhì)過氧化水平降低，還原型谷胱甘肽水平增加，抗氧化酶活力提高，同時海馬CA1和CA3錐體神經(jīng)元脂褐素沉積減輕。此外，水迷宮實驗中大鼠學(xué)習(xí)速度和記憶能力顯著快于乙醇組。

該研究提示，長期攝入紅葡萄酒與單純攝入同等體積濃度的乙醇相比，可改善大鼠腦中氧化應(yīng)激狀態(tài)，減輕自由基對神經(jīng)元的攻擊，進而改善乙醇導(dǎo)致的海馬依賴性空間辨別學(xué)習(xí)記憶能力的損傷。經(jīng)HPLC檢測發(fā)現(xiàn)實驗用的紅葡萄酒中含有兒茶素((+)-Catechin: 0.026 g·L^-1)、表兒茶素((-)-Epicatechin: 0.009 g·L^-1)、低聚原花青素(B1:0.104 g·L^-1；B2:0.027 g·L^-1；B4:0.012 g·L^-1；C1:0.003 g·L^-1；B2-gallate: 0.012 g·L^-1)、總兒茶素和低聚原花青素(0.193 g·L^-1)、高聚原花青素(1.530 g·L^-1)和總花色苷(0.648 g·L^-1)等抗氧化活性強的多酚類物質(zhì)。因此，雖然兩組大鼠均長期攝入了同等體積濃度的乙醇，正是由于紅葡萄酒中的這些多酚類活性物質(zhì)的存在，使紅葡萄酒產(chǎn)生了保護腦中抗氧化系統(tǒng)，阻止了自由基對神經(jīng)元的破壞的作用。

除了多酚類物質(zhì)，葡萄酒中的其它成分也會對葡萄酒的活性產(chǎn)生影響。在對比紅葡萄酒和波特酒(甜型加強葡萄酒)對海馬齒狀回影響作用強弱時發(fā)現(xiàn)，6月齡Wistar大鼠單獨攝入乙醇(體積分數(shù)為20%)溶液和加入葡萄糖(波特酒中相等熱量的葡萄糖)的乙醇溶液(體積分數(shù)為乙醇20%)6個月后，大鼠海馬齒狀回門神經(jīng)數(shù)量明顯減少，而攝入紅葡萄酒明顯改善了乙醇導(dǎo)致的齒狀回門神經(jīng)數(shù)量的丟失。波特酒中含有和紅葡萄酒大致相同數(shù)量的多酚類活性物質(zhì)，應(yīng)該具有同樣的抗氧化活性，但是波特酒卻沒有體現(xiàn)出這樣的改善作用。其原因在于波特酒獨特釀造工藝使酒中含有促氧化作用的高含量的糖，這可能是導(dǎo)致波特酒沒有體現(xiàn)出改善作用的原因。

3 結(jié)論與展望

葡萄酒對人體作用廣泛而復(fù)雜，隨著對葡萄酒研究的深入，葡萄酒的多種保健功效，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用不斷被揭示，機制研究也取得了一定的進展。研究證實葡萄酒可以保護神經(jīng)細胞，抑制腦內(nèi)的氧化應(yīng)激損傷，對神經(jīng)退行性疾病、腦血管性疾病、腦中毒性損傷等多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有改善和延緩作用。這與葡萄酒中多種成分，特別是多酚類活性成分的存在有關(guān)，這也是葡萄酒中所含各種物質(zhì)協(xié)同作用的結(jié)果。隨著今后研究的不斷展開，對葡萄酒中活性物質(zhì)、葡萄酒中活性成分與乙醇的協(xié)同效應(yīng)、葡萄酒在體內(nèi)代謝成分、代謝途徑和對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護作用機制的認識將更加深入，人們對葡萄酒保護中樞神經(jīng)系統(tǒng)的認識也會更加全面。

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