2 菊苣防治尿酸相關(guān)代謝性疾病研究進(jìn)展

多項(xiàng)臨床研究顯示尿酸代謝紊亂與糖脂代謝紊亂密切相關(guān)，可能是糖尿病、高脂血癥、肥胖等多種代謝疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而菊苣及其提取物具有明確的降尿酸活性，且有研究報(bào)道菊苣及其提取物對(duì)尿酸代謝異常相關(guān)的代謝性疾病亦具較好的治療作用，現(xiàn)將菊苣及其提取物防治尿酸相關(guān)代謝性疾病的研究進(jìn)展進(jìn)行梳理，以期為菊苣進(jìn)一步研究及開(kāi)發(fā)應(yīng)用提供參考。

2.1 防治尿酸代謝紊亂疾病

機(jī)體內(nèi)尿酸代謝穩(wěn)態(tài)取決于尿酸生成/排泄的平衡，尿酸生成增多和/或排泄減少均會(huì)引起尿酸水平的異常升高，進(jìn)而引發(fā)高尿酸血癥、尿酸性腎病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎等一系列疾病。本課題組建立了多種穩(wěn)定的高尿酸血癥動(dòng)物模型，如高果糖誘導(dǎo)的高尿酸血癥大鼠模型以及牛肉、蛤蜊、大豆及酵母等高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥鵪鶉模型等。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)菊苣地上部分提取物與根提取物對(duì)上述多種高尿酸血癥動(dòng)物模型均有顯著降尿酸作用。且小劑量的菊苣根與地上部分提取物降尿酸藥效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

本課題組在明確菊苣及其提取物顯著降尿酸藥效的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步深入探討，從尿酸的生成和排泄途徑對(duì)其降尿酸機(jī)制展開(kāi)研究。前期切入多個(gè)嘌呤代謝酶，發(fā)現(xiàn)菊苣提取物降尿酸作用與抑制黃嘌呤氧化酶(Xanthine Oxidase，XOD)、腺苷脫氨酶(Adenosine Deaminase，ADA)、5′-核苷酸酶(5′-NT，5′-Nucleoticlase)、鳥(niǎo)嘌呤脫氨酶(Guanine Deaminase，GD)、嘌呤核苷磷酸化酶(Purine Nucleoside Phosphorylase，PNP)等嘌呤代謝酶的活性有關(guān)。尿酸是嘌呤核苷酸代謝的終產(chǎn)物，嘌呤代謝過(guò)程中5′-NT、ADA、PNP、GDA、XOD等嘌呤代謝酶活性升高，可導(dǎo)致嘌呤合成增加，尿酸生成增多。

尿酸排泄減少是引發(fā)高尿酸血癥的主要原因。菊苣提取物亦可作用于尿酸排泄途徑，通過(guò)下調(diào)腎臟尿酸重吸收轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如腎臟尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(Urate-anion Transporter 1，URAT1)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(Glucose Transporter 9，GLUT9)等mRNA和蛋白表達(dá)，抑制高尿酸血癥大鼠腎臟尿酸重吸收;通過(guò)上調(diào)腎臟尿酸排泄轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白如有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體家族成員1(Organic Anion Transporter 1，OAT1)、成員3(Organic Anion Transporter 3，OAT3)等mRNA表達(dá)，促進(jìn)腎臟尿酸排泄。菊苣水提物亦可通過(guò)下調(diào)高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸癥鵪鶉的血清LPS水平，抑制腎臟中LPS/TLR4軸炎性反應(yīng)，發(fā)揮降尿酸作用。此外，本課題組發(fā)現(xiàn)菊苣水提物在降低高尿酸血癥伴腎損傷大鼠尿酸水平的同時(shí)，可較好改善模型動(dòng)物的腎損傷。除腎臟排泄途徑外，尿酸還可從腸道以糞便的形式從腸道排出體外。本課題組切入腸道尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白及腸道屏障，深入探討菊苣及其提取物的降尿酸機(jī)制。發(fā)現(xiàn)菊苣中菊苣酸和山萵苣苦素降尿酸活性與抑制鵪鶉腸囊外翻模型的腸道CNT2活性，減少腸道嘌呤吸收。菊苣水提物可上調(diào)有關(guān)高尿酸血癥大鼠空腸和回腸中ATP結(jié)合盒蛋白G蛋白亞家族成員2(ATP-binding Cassette Superfamily G Member 2，ABCG2)的mRNA和蛋白表達(dá)，促進(jìn)腸道尿酸排泄。研究表明菊苣提取物可通過(guò)降低腸上皮細(xì)胞通透性和腸道機(jī)械屏障中緊密連接蛋白Occludin的表達(dá)，增加腸道有益菌數(shù)量，減少致病菌數(shù)量，減少LPS釋放入血，從而調(diào)節(jié)腸道機(jī)械屏障、化學(xué)屏障、免疫屏障及微生物屏障，顯著降低模型動(dòng)物尿酸水平。此外，菊苣可通過(guò)其抗炎、抗氧化活性，抑制高血尿酸狀態(tài)下“腸-腎”組織的氧化應(yīng)激反應(yīng)及其介導(dǎo)的炎性應(yīng)答，改善“腸-腎”組織的氧化應(yīng)激性炎癥損傷，從而促進(jìn)尿酸在腸道和腎臟中的排泄。綜上所述，菊苣及其提取物可作用于尿酸生成和排泄雙途徑，通過(guò)抑制尿酸生成酶的活性，促進(jìn)腎臟和腸道尿酸的清除，發(fā)揮降尿酸作用。菊苣具體降尿酸作用機(jī)制見(jiàn)圖1。

此外，研究發(fā)現(xiàn)菊苣及其提取物具有顯著抗炎活性，高血尿酸是痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的生化基礎(chǔ)，尿酸水平過(guò)高易析出尿酸鹽結(jié)晶，沉積在關(guān)節(jié)腔可誘發(fā)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。Yu Wang等[54]結(jié)合體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，菊苣水提物及菊苣酸可通過(guò)抑制NF-κB和NLRP3炎癥信號(hào)通路，顯著降低促炎因子IL-1β的釋放，改善痛風(fēng)大鼠的踝關(guān)節(jié)腫脹度和滑膜增生。上述結(jié)果提示菊苣提取物不僅可降低高血尿酸水平，對(duì)高血尿酸引發(fā)的痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎亦有較好改善作用。

2.2 防治尿酸相關(guān)糖代謝紊亂疾病

尿酸代謝與糖代謝存在交互影響，研究顯示高尿酸可引發(fā)糖耐量異常、導(dǎo)致胰島素抵抗。隨機(jī)雙盲對(duì)照研究顯示菊苣種子提取物可顯著降低2型糖尿病患者平均空腹血糖水平。本課題組前期亦發(fā)現(xiàn)菊苣提取物可降低多種高尿酸合并高糖動(dòng)物模型的尿酸、血糖水平，包括高嘌呤飲食誘導(dǎo)的高尿酸血癥雌性鵪鶉、Alloxan大鼠和高脂高糖高鹽飼料誘發(fā)高三酰甘油、高尿酸并高血糖血癥大鼠模型等。研究顯示菊粉通過(guò)活化IRS信號(hào)，抑制JNK和p38 MAPK信號(hào)通路發(fā)揮降糖作用。菊苣酸可通過(guò)促進(jìn)非胰島素依賴性的蛋白激酶B(AKT)磷酸化，增強(qiáng)線粒體功能以減輕胰島素抵抗。菊苣葉提取物能有效誘導(dǎo)P19EC細(xì)胞分化為具有胰島β細(xì)胞形態(tài)特征的細(xì)胞群，從而表達(dá)成熟胰島β細(xì)胞的特異性蛋白和基因，合成分泌胰島素。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過(guò)抑制MAPK相關(guān)炎癥通路、增強(qiáng)線粒體功能等機(jī)制防治尿酸相關(guān)糖代謝紊亂疾病。

2.3 防治尿酸相關(guān)脂代謝紊亂疾病

臨床上高尿酸常伴隨著脂代謝紊亂，研究顯示膽固醇、肥胖、高三酰甘油是高尿酸血癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。菊苣可有效改善高尿酸伴脂代謝紊亂。臨床研究顯示42例尿酸性腎病合并高脂血癥患者在基礎(chǔ)降尿酸治療及別嘌醇治療基礎(chǔ)上，加用由菊苣、黃芪、黨參等12味藥組成的菊苣酸酯清膠囊治療，并與基礎(chǔ)治療加服別嘌醇片作對(duì)照，觀察組降低血尿酸、改善腎功能及降低血脂療效均優(yōu)于對(duì)照組。含菊苣種子的維藥艾菲提蒙湯臨床治療高脂血癥、腦動(dòng)脈硬化等代謝性疾病效果較好。生物學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示菊苣降脂作用機(jī)制與降低脂肪合成蛋白活性、改善腸道菌群、調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激有關(guān)。林志健等以酵母浸膏粉誘導(dǎo)高尿酸血癥并腹型肥胖鵪鶉，用菊苣水提物或菊粉干預(yù)，發(fā)現(xiàn)模型動(dòng)物總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、三酰甘油(Triglyceride，TG)水平顯著降低，肝臟中脂肪酸合成酶(Fatty Acid Synthase，F(xiàn)AS)活性和乙酰輔酶A羧化酶(Acetyl CoA Carboxylase，ACC)蛋白表達(dá)受到顯著抑制，腹部脂肪沉積得到有效改善。研究發(fā)現(xiàn)菊苣多糖可促進(jìn)腸道雙歧桿菌等有益菌增殖，降低條件致病菌數(shù)量，改善高果糖飲水誘導(dǎo)的腹部肥胖大鼠的脂質(zhì)沉積。菊苣醇提物可通過(guò)調(diào)節(jié)肝NO的水平、提高清除自由基關(guān)鍵酶超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase，SOD)的活性，改善肝脂代謝功能。上述結(jié)果提示，菊苣提取物可能通過(guò)其顯著抗炎、抗氧化活性以抑制脂肪合成和促進(jìn)脂肪脂解，從而調(diào)節(jié)尿酸相關(guān)脂代謝紊亂。

2.4 其他作用

近年來(lái)研究顯示，高尿酸血癥與高血壓等心血管疾病有緊密關(guān)聯(lián)。菊苣成分及其提取物對(duì)尿酸相關(guān)心血管疾病亦有較好治療作用。有研究對(duì)100例原發(fā)性高血壓患者給予含菊苣種子的艾菲提蒙湯治療，發(fā)現(xiàn)服用艾菲提蒙湯后患者的收縮壓和舒張壓明顯降低。菊苣中菊苣酸可激活SIRT1/NF-κB炎癥信號(hào)通路，減輕膿毒癥大鼠心肌損傷。菊苣種子提取物通過(guò)降低TNF-α、IL-β等促炎細(xì)胞因子及心臟中脂質(zhì)過(guò)氧化物的水平，保護(hù)STZ誘導(dǎo)的糖尿病性心肌病大鼠的心臟損傷。以上研究提示菊苣及其提取物可能通過(guò)減輕氧化應(yīng)激、抑制炎性反應(yīng)進(jìn)而防治尿酸代謝紊亂相關(guān)的心血管疾病。

3 小結(jié)與展望
近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外對(duì)于菊苣的化學(xué)成分、藥理作用進(jìn)行了廣泛研究，發(fā)現(xiàn)菊苣含有萜類、黃酮類、苯丙素類等多種類型化學(xué)成分，其活性與藥理作用及臨床應(yīng)用密切相關(guān)。然而目前菊苣藥材至今仍未確定指標(biāo)成分?，F(xiàn)行《中華人民共和國(guó)藥典》也僅僅從簡(jiǎn)單的性狀、顯微、薄層色譜等方面對(duì)菊苣藥材進(jìn)行鑒別，難以準(zhǔn)確評(píng)價(jià)市場(chǎng)上菊苣藥材的優(yōu)劣。因此，以活性成分為導(dǎo)向的指標(biāo)成分的確定值得今后深入研究。

現(xiàn)代藥理研究表明菊苣及其提取物具有較強(qiáng)的降尿酸、抗痛風(fēng)、降血糖、降血脂以及調(diào)節(jié)多代謝紊亂的作用。尤其近年來(lái)，研究發(fā)現(xiàn)其在降尿酸和抗炎方面作用突出，契合高尿酸血癥及痛風(fēng)等尿酸相關(guān)疾病的臨床進(jìn)展性特征。由此提示，菊苣可能是今后綜合治療尿酸相關(guān)代謝疾病的潛在優(yōu)勢(shì)藥物。相信隨著研究愈發(fā)深入，菊苣未來(lái)的開(kāi)發(fā)前景將更加廣闊。

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