1阻塞性睡眠呼吸暫停與妊娠期糖尿病的相關(guān)性

1.1流行病學(xué)

OSA是一種臨床常見的睡眠相關(guān)呼吸障礙，指睡眠期間反復(fù)發(fā)生部分或完全上氣道塌陷阻塞，引起間歇性缺氧和睡眠片段化，在育齡女性中的發(fā)病率為5%～6%。多項Meta分析提示妊娠期OSA與多種圍產(chǎn)期不良結(jié)局密切關(guān)聯(lián)，包括子癇前期、早產(chǎn)、妊娠高血壓等。目前，OSA與糖耐量異常的相關(guān)性已經(jīng)得到多項醫(yī)學(xué)研究證實(shí)。2017年發(fā)布的《中國2型糖尿病防治指南》中指出，OSA與2型糖尿病風(fēng)險增加相關(guān)，也是糖尿病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素。這兩種疾病常在同一個體存在，屬于共同罹患疾病。綜合多項國內(nèi)外研究，2型糖尿病患者合并OSA患病率為8.5%～86%。雖然OSA患者并發(fā)糖尿病的概率較高，但由于各種原因，二者在臨床中很少被當(dāng)作并發(fā)癥處理。

妊娠期OSA的發(fā)病機(jī)制至今尚未見系統(tǒng)性研究，其確切發(fā)病率尚不清楚。PienGW等使用整夜多導(dǎo)睡眠圖(polysomnography，PSG)檢測評估105名孕婦OSA發(fā)生率。結(jié)果顯示，妊娠早期OSA發(fā)生率為10.5%，呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea-hypopneaindex，AHI)均值為2.07；妊娠晚期OSA發(fā)生率則升高至26.7%，AHI均值為3.74，提示妊娠早、晚期OSA發(fā)病率均高于非妊娠育齡期婦女(0.7%～6.5%)，且患病率隨妊娠進(jìn)展而呈上升趨勢。此外，PienGW等的另一項多因素分析提示，妊娠前母親體質(zhì)量指數(shù)(bodymassindex，BMI)、妊娠年齡、妊娠期體重增加量、妊娠晚期BMI均與妊娠晚期OSA的發(fā)病有關(guān)，這提示妊娠期OSA的發(fā)病是一動態(tài)過程，不同妊娠階段的OSA發(fā)病預(yù)測指標(biāo)也不同。

關(guān)于OSA和GDM的相關(guān)性研究，Bourjeily等納入了2010～2014年美國國家圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)信息中心共1963例妊娠合并OSA患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，在校正協(xié)同影響因素肥胖后，OSA與GDMOＲ值為1.51(95%CI:1.34-1.72)，提示OSA與GDM的關(guān)系具有統(tǒng)計學(xué)意義。Ｒeutrakul等的1項前瞻性隊列研究中，研究者對169名產(chǎn)婦在妊娠中期使用柏林問卷來篩查睡眠呼吸障礙，結(jié)果發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸障礙與GDM具有顯著關(guān)系(BMI校正后，OＲ=3.0，95%CI:1.2-7.4)。與對照組相比，GDM組患者的年齡、孕前BMI值均高于對照組，且更大比例的患者有家族糖尿病史，提示高齡、肥胖和家族糖尿病史是GDM的危險因素。

近期發(fā)表的1項病例對照研究也發(fā)現(xiàn)，在匹配了年齡、孕齡、BMI、種族和孕次后，患有OSA婦女發(fā)生GDM的風(fēng)險增高(OＲ=4.71，95%CI:1.05-21.04)。當(dāng)然，也有研究未發(fā)現(xiàn)OSA與GDM的相關(guān)性。Louis等的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖產(chǎn)婦中OSA發(fā)病率高達(dá)15.4%，但未發(fā)現(xiàn)OSA與GDM具有相關(guān)性(OＲ=1.60，95%CI:0.48-2.59)。研究者認(rèn)為這可能是由于他們的研究隊列為肥胖產(chǎn)婦，或者樣本量較小導(dǎo)致的。盡管如此，他們的結(jié)果強(qiáng)調(diào)了在研究OSA與GDM時，將肥胖作為影響變量的重要性。 

1.2病理生理學(xué)

OSA與糖代謝異常之間確切的病理生理和因果關(guān)系尚未完全闡明，現(xiàn)有的研究指出了多種可能的機(jī)制。圖1描述了其中的部分影響機(jī)制。

在非妊娠群體中，OSA與糖耐量異常具有相互作用的關(guān)系。有研究者認(rèn)為，相比于非妊娠期群體，GDM中出現(xiàn)的短時糖代謝異常不太可能導(dǎo)致OSA中所見到的通氣異常。OSA與GDM之間的關(guān)系應(yīng)該更多是單向的，即更多的是OSA導(dǎo)致GDM。OSA不僅導(dǎo)致睡眠片段化，也使患者暴露于間歇性低氧之中，二者均已被證實(shí)可能造成糖代謝異常。盡管目前尚未有妊娠期的研究數(shù)據(jù)，在非妊娠人群中，健康志愿者暴露于間歇性低氧環(huán)境5h即導(dǎo)致胰島素敏感性降低17%，葡萄糖自身代謝效能降低31%，但卻沒有胰島素分泌的增加，提示β細(xì)胞功能下降；在另一項實(shí)驗(yàn)中，研究者發(fā)現(xiàn)健康志愿者暴露于間歇性低氧3h，即可出現(xiàn)血漿葡萄糖水平上升，且胰島素分泌沒有發(fā)生改變，提示間歇性低氧對糖代謝和胰島素敏感性的影響，可能在其強(qiáng)度和暴露時間上存在一個閾值。

亦有研究指出葡萄糖處置指數(shù)與氧合血紅蛋白去飽和程度相關(guān)。在嚙齒動物實(shí)驗(yàn)中，間歇性低氧減少肌肉組織對葡萄糖的攝取，還能促使β細(xì)胞功能紊亂和死亡。值得注意的是，在終止間歇性低氧干預(yù)后，小鼠血糖穩(wěn)態(tài)仍無法完全恢復(fù)至原有水平，提示即使在孕期對OSA進(jìn)行治療干預(yù)，包括β細(xì)胞功能障礙在內(nèi)的機(jī)體代謝異常可能無法在短時內(nèi)完全恢復(fù)。而在睡眠片段化方面，亦有不少研究已經(jīng)證實(shí)其對糖代謝的不良影響。研究者通過聽覺刺激抑制或直接片段化非快動眼慢波睡眠期，發(fā)現(xiàn)胰島素敏感性降低20%～25%。這些數(shù)據(jù)都表明OSA對胰島素敏感性和β細(xì)胞功能的不利影響。

綜合多項國內(nèi)外相關(guān)研究，OSA導(dǎo)致的間歇性低氧和睡眠片段化可激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加炎癥和氧化應(yīng)激水平，還能使下丘腦-垂體-腎上腺軸功能失調(diào)，這些病理生理改變均可影響機(jī)體糖代謝功能。遺憾的是，目前針對妊娠期OSA與GDM的具體生物學(xué)機(jī)制研究甚少，但針對非妊娠人群的相關(guān)研究結(jié)論或許可以部分解釋妊娠期OSA與GDM的病理生理學(xué)關(guān)系。 

2治療

2.1生活方式干預(yù)

對OSA合并GDM患者來說，飲食控制和鍛煉都是重要的生活方式干預(yù)措施。飲食干預(yù)的目的即改善健康狀態(tài)，包括避免妊娠期體重過度增加和血糖控制，而肥胖是OSA的獨(dú)立危險因素。已有的觀察性研究指出GDM與孕期食用過多的肉類、零食和快餐以及食用過少的蔬果有關(guān)。OSA和GDM患者均被建議可采用地中海式飲食。現(xiàn)有的研究顯示，地中海式飲食因其使用橄欖油、富含植物性食物和新鮮且多樣的蔬果等原因而對OSA和GDM均有保護(hù)性作用。

近年來鍛煉干預(yù)的好處也被越來越多的研究者所探討。研究指出，體育鍛煉能有效改善OSA患者睡眠質(zhì)量，并減輕白天嗜睡等癥狀，亦能防止孕期體重過度增長進(jìn)而導(dǎo)致OSA。Yu等的Meta分析表明，鍛煉干預(yù)能顯著降低GDM發(fā)病率(OＲ=0.59，95%CI:0.39-0.88)，特別是有氧運(yùn)動、力量和柔韌性訓(xùn)練。作者強(qiáng)調(diào)，鍛煉干預(yù)應(yīng)在妊娠早期開始。由于內(nèi)分泌及新陳代謝的變化在妊娠早期即開始出現(xiàn)，妊娠中期才開始鍛煉可能太遲。Mijatovic等的Meta分析發(fā)現(xiàn)，在妊娠早期每周參加任何形式＞90min的中等強(qiáng)度鍛煉，即可降低GDM患病概率。研究者還發(fā)現(xiàn)在妊娠前就參加有規(guī)律鍛煉的產(chǎn)婦，GDM患病率降低10%。近年來，亦有不少研究者將目光轉(zhuǎn)向飲食和鍛煉同時干預(yù)。 

Shepherd等的考克蘭系統(tǒng)評價研究了生活方式干預(yù)對GDM的影響，結(jié)果提示同時進(jìn)行飲食和鍛煉干預(yù)，可降低GDM患病率和剖宮產(chǎn)率。總之，孕婦應(yīng)被建議在發(fā)現(xiàn)懷孕后即開始完成有規(guī)律有計劃的中等強(qiáng)度鍛煉，從而有利于實(shí)現(xiàn)孕期體重合理增長，并降低GDM與OSA的風(fēng)險。此外，戒煙、酒，戒辛辣刺激食物亦可避免氣道水腫、通氣不暢的加劇。 

2.2降糖藥物治療

若飲食與鍛煉干預(yù)不足以控制OSA合并GDM產(chǎn)婦的血糖水平，將不得不采取降糖藥物治療，這其中應(yīng)慎用二甲雙胍控制血糖。胰島素是長期以來治療GDM的金標(biāo)準(zhǔn)藥物，可在孕期使用的胰島素類型包括全部人胰島素:短效、中效胰島素及預(yù)混的人胰島素，及胰島素類似物:門冬胰島素與脯胰島素。此外，由于OSA患者易發(fā)生夜間缺氧，對于低氧血癥嚴(yán)重者慎用或禁用雙胍類藥物。2017年中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會(CDS)發(fā)布的指南提出，雙胍類藥物雖有較多孕期應(yīng)用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，但在我國仍缺乏相應(yīng)研究，不建議孕期單獨(dú)應(yīng)用二甲雙胍控制血糖。 

2.3持續(xù)氣道正壓通氣

持續(xù)氣道正壓通氣(continuouspositiveairwaypressure，CPAP)是OSA首選的治療手段。但目前，針對使用CPAP治療OSA合并GDM的臨床研究甚少。國外有研究者采用隨機(jī)對照試驗(yàn)評估了CPAP治療OSA合并GDM的有效性。在持續(xù)2周CPAP治療后，實(shí)驗(yàn)組與對照組在空腹血糖、胰島素敏感度和胰島素分泌方面均無差異。研究者根據(jù)受試者個人意愿選擇是否持續(xù)CPAP治療直至分娩，結(jié)果顯示，對于持續(xù)CPAP治療直至分娩的GDM產(chǎn)婦，胰島素分泌顯著增加，提示長期CPAP治療能改善β細(xì)胞功能，而僅短期應(yīng)用CPAP則效果不明顯。

在非妊娠OSA合并糖尿病患者中，CPAP對血糖控制的有效性尚存爭議。現(xiàn)有的研究表明，對于高血糖程度更重、血糖控制能力更差的患者，CPAP治療的有效性更高。近期的1項研究分析提示，持續(xù)的CPAP治療對糖尿病相關(guān)的復(fù)發(fā)性心血管事件具有保護(hù)作用；亦有研究指出CPAP能降低患者皮質(zhì)醇水平。 

2.4補(bǔ)充維生素D

已有研究表明，GDM和OSA均與維生素D缺乏有關(guān)。因此，補(bǔ)充維生素D是OSA合并GDM患者的可選補(bǔ)充治療方法。維生素D在包括GDM在內(nèi)的多種內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病中扮演著重要角色。維生素D缺乏可致胰島素分泌減少，終致葡萄糖耐受不良。在孕期，母體需要更多的維生素D以供給胎兒，因此，GDM產(chǎn)婦和其胎兒與正常產(chǎn)婦相比，更易發(fā)生維生素D的缺乏。目前，已有多項隨機(jī)對照試驗(yàn)評估維生素D補(bǔ)充對GDM產(chǎn)婦及胎兒的影響。近期的1項Meta分析結(jié)果顯示，雖然補(bǔ)充維生素D不能顯著改善產(chǎn)婦葡萄糖代謝水平，但可減少羊水過多和新生兒高血膽紅素癥的風(fēng)險。與此同時，多項研究表明OSA患者易發(fā)生維生素D缺乏，尤其是肥胖患者，但其具體影響機(jī)制尚未研究透徹。OSA相關(guān)的慢性炎癥可能是維生素D缺乏的原因之一。 

3小結(jié)

綜上所述，現(xiàn)有研究提示妊娠期OSA與GDM可能存在一定聯(lián)系，且對孕婦及胎兒的身體健康和生命安全存在較大的影響。目前國內(nèi)外針對妊娠期OSA合并GDM的研究多為流行病學(xué)研究，且已證實(shí)其發(fā)病具有相關(guān)性。遺憾的是，目前仍缺乏針對二者相互影響具體機(jī)制的研究，但OSA與2型糖尿病的聯(lián)系或許可在一定程度上對其進(jìn)行解釋。此外，妊娠期OSA合并GDM的相關(guān)治療建議也已提出，醫(yī)師可從生活方式、降糖藥物、CPAP及補(bǔ)充維生素D這些方面著手考慮。

目前，在臨床實(shí)踐和研究方面還存在以下兩個主要問題:①雖然妊娠期OSA發(fā)病率較普通群體更高，許多妊娠期OSA患者沒有得到診斷和治療。在臨床實(shí)踐中，許多妊娠婦女難以接受多導(dǎo)睡眠圖檢查。②已有大量研究探討了OSA合并GDM的發(fā)病率及共同危險因素，但二者之間的具體機(jī)制尚未闡明。總之，醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)該加強(qiáng)對這兩種共患病的認(rèn)識，對打鼾、產(chǎn)前肥胖、妊娠期體重增長過快、高齡及有家族糖尿病史等的高危孕婦進(jìn)行篩查，做到及早發(fā)現(xiàn)、及時干預(yù)，減少母嬰不良影響。未來，研究者需進(jìn)一步闡明OSA與GDM二者之間的具體機(jī)制，以期為OSA合并GDM的診治提供新的思路與參考。

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