中藥姜黃是一種多年生草本植物，具有破血行氣、通經(jīng)止痛等功效，其化學(xué)成分具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病等藥理作用。本文主要對(duì)近年來(lái)姜黃主要化學(xué)成分姜黃素的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為其臨床用藥和開發(fā)利用提供參考依據(jù)。

姜黃是一種常用傳統(tǒng)中藥，來(lái)源于姜科植物姜黃的干燥根莖，具有破血行氣、通經(jīng)止痛的功效，主要用于治療胸脅刺痛、胸痹心痛、痛經(jīng)、經(jīng)閉、癥瘕、風(fēng)濕肩臂疼痛、跌撲腫痛等。姜黃的主要成分為揮發(fā)油和姜黃素。姜黃素是一種相對(duì)分子質(zhì)量小的多酚類物質(zhì)，是姜黃中的最有效成分，在大多數(shù)姜黃制劑中的含量為2%～8%。研究證明，姜黃素具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤、抗糖尿病等藥理作用。近年來(lái)，姜黃素已成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，涉及的研究領(lǐng)域也越來(lái)越廣泛。本文主要對(duì)姜黃及其主要生物活性成分姜黃素的藥理作用及機(jī)制研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1抗腫瘤作用

1．1姜黃素的抗腫瘤活性

姜黃素的抗腫瘤特性表現(xiàn)為其可影響基因突變、細(xì)胞周期、癌基因表達(dá)、腫瘤血管形成、腫瘤轉(zhuǎn)移、細(xì)胞凋亡等多種生物學(xué)途徑和過(guò)程，通過(guò)激活胱天蛋白酶，促使細(xì)胞色素C釋放，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞存活因子被抑制；通過(guò)下調(diào)激活蛋白-1(activator protein-1，AP-1)和核因子-κB(nu-clear factor-κB，NF-κB)來(lái)抑制基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)，從而抑制腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。姜黃素還可參與調(diào)節(jié)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的生理和病理過(guò)程，如細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡、腫瘤抑制通路、死亡受體信號(hào)通路、線粒體信號(hào)通路和蛋白激酶信號(hào)通路等。另外，姜黃素對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)作用可能會(huì)促使腫瘤細(xì)胞消除，甚至在腫瘤發(fā)生的早期階段還可以抑制惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。姜黃素可抑制CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性。

姜黃素可以通過(guò)抑制細(xì)胞因子的分泌特別是白細(xì)胞介素-2的產(chǎn)生和降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子p3(fork head transcription factor p3，F(xiàn)oxp3)的表達(dá)來(lái)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，對(duì)Foxp3和CD25表達(dá)有重要作用的p65和c-Ｒel在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞中的核易位顯著降低；姜黃素還可以誘導(dǎo)惡性腫瘤細(xì)胞中磷脂酰肌醇-3-激酶、靶細(xì)胞蛋白激酶B、Foxo轉(zhuǎn)錄因子、糖原合成酶激酶3的失活以及細(xì)胞色素C釋放，從而導(dǎo)致caspase-3活化和多腺苷二磷酸核糖聚合酶(poly ADP-ribose polymerase，PAＲP)降解及凋亡抑制蛋白表達(dá)降低，表明姜黃素通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡而抑制細(xì)胞增殖。

姜黃素在體內(nèi)和體外均可抑制舌鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中程序性細(xì)胞死亡受體-配體1和磷酸化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄因子3的表達(dá)，還可以增加舌鱗狀細(xì)胞癌小鼠CD8+T細(xì)胞，減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答反應(yīng)。

由于姜黃素對(duì)腫瘤發(fā)生的多種生化過(guò)程有調(diào)節(jié)作用，且不良反應(yīng)較小，因此，可用作腫瘤治療的輔助劑。

1．2姜黃中非姜黃素成分的抗癌活性

姜黃的其他生物活性分子，被稱為非姜黃素類化合物，如姜黃酮、欖香烯、呋喃二烯、吉馬酮、環(huán)姜黃素等也同樣具有抗癌活性。姜黃酮可通過(guò)激活pro-caspase-3裂解，使其內(nèi)在通路的線粒體發(fā)生畸變，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。Ar-姜黃酮對(duì)淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞L-1210和髓系細(xì)胞HL-60具有細(xì)胞毒性作用，抑制率為11%～12%，凋亡指數(shù)為5～6。欖香烯可抑制非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、白血病、乳腺癌、腦癌、肝癌、結(jié)直腸腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、宮頸上皮樣癌細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。β-欖香烯可以通過(guò)抑制有絲分裂原激活蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶、磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白信號(hào)通路而抑制人腎癌ＲCC786-0細(xì)胞的增殖，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和保護(hù)性自噬。呋喃二烯處理對(duì)阿霉素(adriamycin，ADＲ)耐藥的MCF-7乳腺癌細(xì)胞后，細(xì)胞線粒體功能改變，三磷腺苷水平降低，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，從而提高乳腺癌的治療效果，呋喃二烯和阿霉素聯(lián)合治療乳腺癌被認(rèn)為是有前景的；呋喃二烯酮也可通過(guò)上皮生長(zhǎng)因子途徑誘導(dǎo)人乳腺癌細(xì)胞凋亡。姜黃醇通過(guò)下調(diào)NF-κB表達(dá)而促進(jìn)鼻咽癌CNE-2細(xì)胞凋亡。環(huán)姜黃素對(duì)卵巢癌、腦癌、淋巴瘤(霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)、肺癌和腎上腺皮質(zhì)癌均有一定的療效。吉馬酮聯(lián)合ADＲ可增強(qiáng)MCF-7/ADＲ細(xì)胞(耐ADＲ的人乳腺癌細(xì)胞)的凋亡效應(yīng)，導(dǎo)致抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)水平降低，促凋亡蛋白(p53、Bcl-2相關(guān)X蛋白)表達(dá)水平升高。

2解毒作用

姜黃及其活性化合物主要通過(guò)降低炎癥細(xì)胞因子、抗氧化和抗凋亡作用來(lái)降低天然或化學(xué)毒素引起的腎毒性、肝毒性、心臟毒性、肺毒性和神經(jīng)毒性。

2．1姜黃對(duì)腎臟的保護(hù)作用

研究顯示，黃曲霉毒素對(duì)大鼠腎皮質(zhì)的組織結(jié)構(gòu)有損害作用，姜黃素(200 mg·kg－1，灌胃，每周5次，持續(xù)4周)可以降低大鼠因黃曲霉毒素升高的血清尿素、肌酐、尿酸、丙二醛、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、總蛋白水平，同時(shí)減輕腎臟組織病理學(xué)改變，從而降低黃曲霉毒素對(duì)腎臟的毒性作用。

對(duì)乙酰氨基酚是一種常用的止痛和解熱劑，大劑量使用時(shí)對(duì)腎臟有損害作用。研究顯示，姜黃素可以顯著改善對(duì)乙酰氨基酚造成的大鼠腎損傷，對(duì)腎臟起到保護(hù)作用。姜黃素可以與對(duì)乙酰氨基酚代謝產(chǎn)物結(jié)合，降低其與細(xì)胞GSH的親和力，從而提高GSH水平，促進(jìn)對(duì)乙酰氨基酚代謝產(chǎn)物的排泄。另有研究表明，給予大鼠姜黃素100 mg·kg－1連續(xù)灌胃21 d，可以通過(guò)降低誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase，iNOS)表達(dá)來(lái)減少一氧化氮的生成，iNOS下調(diào)還可以減少腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1β的生成，改善氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡，從而降低對(duì)乙酰氨基酚造成的腎毒性。給予大鼠姜黃素100 mg·kg－1連續(xù)灌胃10 d，可通過(guò)降低大鼠血清丙二醛、尿素和肌酐水平來(lái)降低順鉑造成的腎臟損傷。姜黃素還能通過(guò)提高大鼠血清中煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶和沉默信息調(diào)節(jié)因子蛋白表達(dá)水平來(lái)減輕順鉑對(duì)腎臟的損害作用。

2．2姜黃對(duì)肝臟的保護(hù)作用

姜黃素可以提高核易位核因子E2相關(guān)因子2(nuclear factor erythroid-2related factor 2，Nrf2)的表達(dá)水平，Nrf2表達(dá)上調(diào)可導(dǎo)致抗氧化劑和Ⅱ期解毒酶的激活，如谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶。因此，姜黃素可通過(guò)上調(diào)抗氧化酶和激活核易位Nrf2表達(dá)對(duì)四氯化碳的肝臟毒性發(fā)揮保護(hù)作用。研究表明，姜黃素(60 mg·kg－1·d－1，腹腔注射，連續(xù)4周)可通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1的分泌來(lái)降低尼古丁導(dǎo)致的小鼠肝毒性，使小鼠肝臟質(zhì)量增加，肝細(xì)胞、肝中央靜脈和肝酶損傷改善。姜黃素還可通過(guò)干擾促分裂原活化蛋白激酶通路來(lái)降低煙草對(duì)肝臟的致癌作用。姜黃素可通過(guò)清除自由基和螯合砷化合物來(lái)保護(hù)砷誘導(dǎo)的肝臟損傷。研究顯示，給予大鼠口服姜黃素(15 mg·kg－1)可通過(guò)降低脂質(zhì)過(guò)氧化作用，增加GSH含量，提高谷胱甘肽巰基轉(zhuǎn)移酶、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、過(guò)氧化氫酶(catalase，CAT)等抗氧化酶水平和預(yù)防硫醇耗竭來(lái)減輕砷誘導(dǎo)的肝損傷。

2．3姜黃對(duì)心臟的保護(hù)作用

姜黃素預(yù)處理可通過(guò)降低大鼠肌酸激酶同工酶(creatine kinaseisoenzymes MB，CK-MB)活性、乳酸脫氫酶(lactic de-hydrogenase，LDH)活性和丙二醛水平，以及提高GSH水平來(lái)降低ADＲ的心臟毒性，降低大鼠死亡率。

姜黃素能夠降低環(huán)磷酰胺中毒大鼠心肌組織中LDH及血清CK-MB、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶的水平；此外，環(huán)磷酰胺可以導(dǎo)致大鼠心電圖參數(shù)改變，如心率減慢、ＲＲ間期縮短及QT間期、PＲ間期和QＲS間期延長(zhǎng)，而姜黃素可通過(guò)減輕心肌炎癥反應(yīng)和肌原纖維損傷來(lái)改善這些心電圖參數(shù)，從而保護(hù)心臟免受損傷。

姜黃素對(duì)鎘的心臟毒性有保護(hù)作用。姜黃素(50～100 mg·kg－1，灌胃，隔日1次，連續(xù)8周)可以使鎘中毒大鼠的血管功能和血壓恢復(fù)正常，姜黃素的這種保護(hù)機(jī)制與內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endo-thelial nitric oxide synthase，eNOS)蛋白表達(dá)上調(diào)、谷胱甘肽氧化還原比恢復(fù)和氧化應(yīng)激反應(yīng)減輕有關(guān)；同時(shí)，姜黃素的抗氧化活性和螯合性在其對(duì)心臟的保護(hù)作用中也發(fā)揮作用。

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