三、1996年以后的核苷酸代謝與營(yíng)養(yǎng)的研究成果

毋庸置疑，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)攝入量減少或核苷酸合成需求量高的情況下(腸道損傷后、手術(shù)創(chuàng)傷后、膿毒癥、快速生長(zhǎng)的胎兒或新生兒等)，一些快速周轉(zhuǎn)的組織(腸道和免疫系統(tǒng))可能會(huì)增加對(duì)飲食中外源核苷酸的利用。近20多年來，隨著一些核酸營(yíng)養(yǎng)類功能食品和飼料添加劑的開發(fā)和應(yīng)用，以及生命科學(xué)的迅速發(fā)展，人們對(duì)核酸類物質(zhì)的營(yíng)養(yǎng)功能的興趣逐漸增加。已經(jīng)相繼有數(shù)十篇綜述發(fā)表，如2012年Hess等在題為《核苷酸在免疫和胃腸系統(tǒng)中的作用：潛在的臨床應(yīng)用》的綜述中指出，危重病患者、受傷患者、免疫抑制患者或慢性胃腸道疾病患者的臨床結(jié)果有所改善；嬰兒配方食品中添加核苷酸有助于促進(jìn)腸道的成熟和發(fā)育，并增強(qiáng)免疫功能。以下分別就核酸對(duì)于一些組織器官或細(xì)胞的功能作用等進(jìn)行簡(jiǎn)單介紹。

1、攝入核苷酸有益于肝臟健康

一般認(rèn)為只有在肝損傷等肝功能不足的情況下攝食核酸的作用才更明顯。但1997年Lopez-Navar—ro等證明，飲食核苷酸有助于補(bǔ)充肝臟RNA池，核苷酸缺乏對(duì)肝臟RNA池的影響與饑餓的影響相似，并表明這種影響與年齡有關(guān)。2013年Le等研究了小鼠模型中尿苷穩(wěn)態(tài)的破壞與肝嘧啶代謝與脂質(zhì)積累的關(guān)系。尿苷磷酸化酶的過表達(dá)和二氫乳清酸脫氫酶的表達(dá)抑制都可以導(dǎo)致肝微泡脂肪變性；尿苷的補(bǔ)充完全抑制了以上兩個(gè)原因引起的微泡脂肪變性，并改變了肝臟的NAD(+)/NADH和NADP(+)/NADPH的比值，以及代{身十、氧化還原和抗氧化酶的乙?；闆r。作者認(rèn)為尿苷通過調(diào)節(jié)肝蛋白乙酰化來抑制脂肪肝；尿苷穩(wěn)態(tài)的破壞可能是肝嘧啶代謝造成脂質(zhì)積累的原因。可見，攝入核酸的補(bǔ)救合成同從頭合成對(duì)于維護(hù)肝臟健康都很重要。

2、攝入核苷酸有益于腸道發(fā)育、成熟與修復(fù)

腸道作為吸收營(yíng)養(yǎng)分子和更新較快的器官，可以直接利用腸道內(nèi)分解的核苷和核苷酸。這比利用肝臟等器官合成的核苷酸效率更高，也更為合理。1998年McCauley在一篇有關(guān)腸細(xì)胞核苷酸合成的綜述中提到，核苷酸在腸道發(fā)育、成熟和修復(fù)過程中對(duì)腸細(xì)胞尤為重要。從頭合成和補(bǔ)救合成途徑的相對(duì)貢獻(xiàn)似乎受到隱絨毛軸內(nèi)腸細(xì)胞的位置以及飲食攝入的核酸和谷氨酰胺的相對(duì)量的影響。研究表明，核苷酸補(bǔ)充并不能增強(qiáng)Caco-2細(xì)胞的增殖，但能顯著增強(qiáng)大鼠正常小腸隱窩細(xì)胞系(IEC-6)的增殖。特別是CMP豐富的核苷酸混合物能最有效地促進(jìn)細(xì)胞的增殖和成熟。2000年Sato等以Caco-2細(xì)胞為模型，發(fā)現(xiàn)是核苷而不是核苷酸有助于腸微絨毛的產(chǎn)生。而當(dāng)添加三碘甲狀腺原氨酸以提高刷狀緣膜堿性磷酸酶活性時(shí)，核苷酸也有類似效果。他們得出結(jié)論，核苷酸和核苷的補(bǔ)充可以促進(jìn)caco-2的形態(tài)分化。2005年Kimura等研究發(fā)現(xiàn)，腸道內(nèi)的腺苷和AMP能迅速增加小腸對(duì)葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)。

1999年Sukumar等報(bào)道，雖然在腸內(nèi)和腸外補(bǔ)充核苷酸可加速吲哚美辛誘導(dǎo)的腸炎大鼠小腸潰瘍的愈合，但補(bǔ)充核苷酸會(huì)加重右旋糖酐硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)的大鼠結(jié)腸炎。2006年Dancey等以成人為研究對(duì)象，表明補(bǔ)充膳食核苷酸可改善腸易激綜合征的部分癥狀。2008年Vieites等研究發(fā)現(xiàn)外源性核苷可被小腸細(xì)胞(iEC-6細(xì)胞)選擇性地吸收，以增加細(xì)胞內(nèi)核苷酸池和GTP等的濃度，有利于腸細(xì)胞分化和功能變化，并得出外源性核苷促進(jìn)大鼠腸上皮細(xì)胞分化的結(jié)論。

3、核苷酸的攝入有助于保持腎、脾臟、腦等其他組織器官的健康

近年也出現(xiàn)了一些對(duì)于攝入核苷酸影響其他臟器的研究。如2006年Elwi等綜述了腎核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的研究，論述了其生理和臨床意義。已發(fā)現(xiàn)的7種人類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(膜蛋白)之問會(huì)協(xié)同作用，主要功能是保持胞內(nèi)和胞外的核苷酸平衡。并指出腎臟對(duì)核苷的再吸收或分泌是有選擇性的。

2018年Cheng等通過研究喂食5’一AMP對(duì)經(jīng)7射線照射造成損傷的小鼠脾臟組織的作用發(fā)現(xiàn)，添加5’-AMP可調(diào)節(jié)細(xì)胞周期和凋亡，修復(fù)經(jīng)7射線照射造成的脾臟受損，提高多項(xiàng)脾臟指標(biāo)。并指出5，-AMP可以動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)小鼠脾臟組織氧化還原平衡，增加細(xì)胞因子，因此可對(duì)小鼠的免疫系統(tǒng)受損起到改善作用。

1996年Chen等通過小鼠模型試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，內(nèi)源性核苷酸供應(yīng)不足可能是衰老導(dǎo)致記憶不足或遺傳性記憶不足的原因之一，通過飲食添加核苷和核苷酸可以改善以上原因引起的記憶力下降。大腦依賴于體液中的循環(huán)核苷。2003年Kunii等研究發(fā)現(xiàn)，飲食補(bǔ)充核苷和核酸混合物能夠降低老年小鼠脂褐素特異性腦細(xì)胞百分比，減少腦區(qū)空泡數(shù)量，并增加老年小鼠的記憶力。2011年Ipata等對(duì)腦核苷代謝進(jìn)行了綜述，認(rèn)為缺氧/缺血條件下的精神錯(cuò)亂可能與腦核苷酸代謝有關(guān)。

4、核苷酸有助于促進(jìn)腸道菌群的平衡

微生物一般被認(rèn)為完全依靠從頭合成途徑滿足菌體對(duì)NAS的需求，但越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，微生物也能吸收利用NAS。1997年Sgarrella等發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌培養(yǎng)液中加入核苷酸可增加細(xì)菌的脫氧核糖醛縮酶活性，使核糖成為細(xì)菌的碳源。在反芻動(dòng)物中，微生物源性核酸是氮的主要來源一，主要以核苷的形式被小腸吸收。

2010年Sauer等研究了膳食核苷酸(從酵母中提取)對(duì)仔豬小腸內(nèi)微生物生長(zhǎng)的影響，發(fā)現(xiàn)3種大腸桿菌菌株(DSM2840、PS37和PS79)、羅伊氏乳桿菌、淀粉樣乳桿菌和糞腸球菌等都可以利用核苷酸，表明了核苷酸在影響腸道細(xì)菌生長(zhǎng)方面的潛在作用。2017年Doo等研究了在嬰兒配方食品中添加核苷酸和核苷對(duì)腸道微生物群的影響，揭示了核苷和核苷酸對(duì)嬰兒腸道微生物群組成和代謝活性調(diào)節(jié)有很強(qiáng)劑量依賴性。研究發(fā)現(xiàn)，添加核苷酸和核苷可以使厭氧菌、消化道桿菌、梭桿菌、乳酸桿菌/葡萄球菌/明串珠菌和面紗菌的含量增加，而使沙門氏菌減少；添加后與核苷酸和硫代謝及鐵獲得有關(guān)的轉(zhuǎn)錄物增加，而共因子和維生素的生物合成減少。與成人相比，老年腸道微生物群的特征是穩(wěn)定性降低，并受生活條件和飲食的影響。2019年Doo等研究了酵母提取物對(duì)老年人結(jié)腸微生物群組成和代謝活性的累積影響，發(fā)現(xiàn)可增加乳酸桿菌和雙歧桿菌的數(shù)量，由此增加丁酸鹽產(chǎn)量。建議飲食補(bǔ)充核苷酸類物質(zhì)以穩(wěn)定和促進(jìn)老年腸道微生物群的平衡。

5、補(bǔ)充核苷酸有助于提高免疫力

早在1996年Jyonouchi等的研究表明，無核苷酸飲食會(huì)抑制啟動(dòng)的T細(xì)胞產(chǎn)生抗原驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子，而補(bǔ)充核苷酸可能在抗原驅(qū)動(dòng)的Th細(xì)胞激活中發(fā)揮作用，并且這種作用受飲食脂肪酸的影響。1996年Jyonouchi等發(fā)現(xiàn)，口服補(bǔ)充的單核苷酸混合物可防止喂食無核苷酸飲食的C57BL/6小鼠的T細(xì)胞依賴性體液免疫下降。外源核苷酸有作為免疫功能調(diào)節(jié)器的潛在作用。飲食核苷酸刺激體液對(duì)T依賴性抗原的免疫反應(yīng)，并提高總抗體水平。2001年Maldonaldo的研究進(jìn)一步證明，在嬰兒配方食品中添加核苷酸似乎有利于免疫，如免疫球蛋白增加，對(duì)疫苗的反應(yīng)改善，發(fā)病率降低，對(duì)膳食抗原的耐受性增加。2001年Jyonouchi等發(fā)現(xiàn)，飲食核苷酸調(diào)節(jié)小鼠中1型(Thl)和2型T輔助細(xì)胞(Th2)對(duì)卵白蛋白的免疫反應(yīng)平衡；在產(chǎn)生Th2偏多的BALB/cJ小鼠中，飲食核苷酸僅增加小鼠對(duì)Ova的Thl應(yīng)答。松永政司等的研究表明，核苷酸有助于促進(jìn)一些細(xì)胞的凋亡，但不促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。但由于使用的是核蛋白，不能定量分析核酸和蛋白質(zhì)的貢獻(xiàn)比例。

6、核苷酸營(yíng)養(yǎng)與嬰兒健康

1998年Boza討論了膳食核苷酸對(duì)嬰兒的小腸(成熟和恢復(fù))和腸道菌群、脂質(zhì)和肝臟代謝以及免疫系統(tǒng)的可能有益影響。指出母乳是嬰兒核苷酸的最佳來源，其核苷酸/核苷譜顯示，與嘌呤相比嘧啶具有明顯的優(yōu)勢(shì)。與嘌呤核苷酸相比，嘧啶核苷酸似乎在母乳中能更穩(wěn)定，且在小腸消化過程中也不容易被破壞，因此更容易被吸收并用于合成組織RNA。2004年Schaller等通過常規(guī)嬰兒免疫的抗體反應(yīng)進(jìn)行測(cè)量等臨床實(shí)驗(yàn)，證明了嬰兒配方食品核苷酸補(bǔ)充的免疫益處。2006年Vasquez—Garibay等通過臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，核苷酸攝入有助于提高嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良兒童胰島素類生長(zhǎng)因子I和其他激素生物標(biāo)志物的水平。2006年Ha、Vkes等研究了添加核苷酸對(duì)足月嬰兒生長(zhǎng)和免疫功能的影響，研究表明以33.5mg/L劑量補(bǔ)充核苷酸的配方奶粉有助于提高抗體的產(chǎn)生。2007年Lerner發(fā)表綜述指出，對(duì)受核苷酸強(qiáng)化的足月和早產(chǎn)兒進(jìn)行的研究顯示，核苷酸對(duì)細(xì)胞和肱骨的免疫有益，并且病弱的嬰兒受益更多。

2002年Yu對(duì)臨床研究進(jìn)行了綜述，指出添加核苷酸的嬰兒配方食品在增強(qiáng)免疫力和降低敗血癥風(fēng)險(xiǎn)方面具有功效；對(duì)于極度早產(chǎn)、出生前和出生后營(yíng)養(yǎng)攝入明顯低于最佳水平，兒腸道損傷嚴(yán)重的嬰兒相關(guān)研究需要大大加強(qiáng)。2010年Singhal等通過臨床研究表明，補(bǔ)充核苷酸會(huì)增加配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒的體重和頭圍等，進(jìn)而認(rèn)為補(bǔ)充核苷酸可能對(duì)大腦早期生長(zhǎng)發(fā)育有益。

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