1 FGF-23對血管鈣化的病理生理影響

VC被認(rèn)為是具有一些骨形態(tài)發(fā)生的特征性活躍的病理生物學(xué)過程，但也顯示出不同的細(xì)胞和分子過程。文獻報道已將骨化作為協(xié)調(diào)VC的主要活動過程之一。有大的證據(jù)表明，鈣化組織內(nèi)細(xì)胞與成骨細(xì)胞和骨細(xì)胞本身非常相似；同樣內(nèi)皮功能障礙可能通過內(nèi)皮層和內(nèi)側(cè)層之間的串?dāng)_促進血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)成骨分化，從而進一步促進鈣化。同時，升高的磷酸鹽可直接誘導(dǎo)人VSMC分化為成骨細(xì)胞，易發(fā)生鈣化，鈣和維生素D水平的失調(diào)通過刺激VSMC成骨分化和礦化促進鈣化。

調(diào)節(jié)因子如甲狀旁腺激素(Parathyroidhormone，PTH)?維生素D3?FGF23和KLotho之間的細(xì)微相互作用反映了血管鈣化和骨礦化之間的微妙平衡。任何影響骨-礦物-血管軸平衡的都會導(dǎo)致血管鈣化加速。FGF-23近日被確定為VC的危險因素。 

2 FGF-23對糖尿病血管并發(fā)癥的影響

2.1 FGF -23與糖尿病心血管并發(fā)癥

FGF-23主要由骨骼中的骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞表達，但也由心臟等其他組織的低濃度表達。最近的研究表明，F(xiàn)GF-23在心臟重構(gòu)和心力衰竭的各種臨床和實驗環(huán)境中作用顯著，并與腎功能的變化無關(guān)。FGF-23的心臟作用可能主要與FGF受體4(FGFR4)相關(guān)，F(xiàn)GFR4是FG-FR同種型，對心臟中的FGF-23具有更高的親和力。

Faul及其同事首次表明，F(xiàn)GF-23的病理水平通過激活磷脂酶C(PLC)-γ-鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶-激活的T細(xì)胞核因子(NFAT)依賴途徑誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，并且獨立于Klotho信號；最近研究表明，應(yīng)激時心肌細(xì)胞可以誘導(dǎo)其自身合成FGF-23，這提供了一種新的思路，即心臟本身可以通過合成FGF-23對局部損傷作出反應(yīng)，可能是一種心臟的病理后果。在細(xì)胞水平上，F(xiàn)GF-23在心肌細(xì)胞和其他非心肌細(xì)胞中表達，包括心肌成纖維細(xì)胞?冠狀動脈中的VSMC和內(nèi)皮細(xì)胞以及炎性巨噬細(xì)胞。

目前的數(shù)據(jù)表明，由心肌細(xì)胞分泌的FGF-23可以刺激心肌細(xì)胞中的促纖維化因子，以誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞的纖維化相關(guān)途徑，從而以旁分泌方式誘導(dǎo)心肌纖維化。FGF-23作用于心肌細(xì)胞時，可直接誘導(dǎo)促肥大基因，并以自分泌和旁分泌方式促進左心室肥厚(leftventricularhypertrophy，LVH)的進展。FGF-23還可通過抑制維生素D活化來調(diào)節(jié)冠狀A(yù)S的進展。高水平FGF-23與充血性心力衰竭和動脈粥樣硬化事件之間存在獨立關(guān)系，而在糖尿病亞組也存在心力衰竭，雖然沒有探討對T2DM的潛在作用。總體而言，這些實驗數(shù)據(jù)表明心臟損傷與FGF-23之間存在密切關(guān)系。T2DM與冠狀動脈疾病(CAD)的高發(fā)病率相關(guān)，臨床實驗則進一步驗證了FGF-23在心血管方面的作用；在美國社區(qū)居住的婦女中，在70~79歲的社區(qū)居住的老年女性中血清FGF-23濃度高，心血管疾病的發(fā)生幾率更高。

研究顯示，F(xiàn)GF-23水平在正常至高于正常范圍內(nèi)與經(jīng)典風(fēng)險因素中的心血管死亡事件風(fēng)險直接相關(guān)。而研究表明血清FGF-23濃度較高的患者年齡較大，女性較多，高血壓，糖尿病和既往心肌梗死的比例較高。研究表明FGF-23和胎球蛋白-A與冠狀A(yù)S呈正相關(guān)，糖尿病患者也有類似的趨勢，但無統(tǒng)計學(xué)意義。FGF-23可作為心血管疾病的新的危險標(biāo)志物。而最新研究發(fā)現(xiàn)FGF-23血漿水平可以預(yù)測患有T2DMCAD的患者心血管不良結(jié)果，但在沒有T2DM的患者中則不然；而這一發(fā)現(xiàn)需要更大的研究予以證實。

2.2 FGF-23與糖尿病頸動脈血管病變和糖尿病雙下肢動脈血管病變

臨床研究中發(fā)現(xiàn)T2DM頸動脈狹窄患者血清FGF-23水平與患者頸動脈狹窄斑塊不穩(wěn)定性顯著相關(guān)。在慢性腎臟病(Chronickidneydisease，CKD)(如糖尿病腎病?慢性腎小球腎炎)的早期階段中，F(xiàn)GF-23水平與頸動脈的內(nèi)膜中層厚度(Intima-mediathickness，IMT)呈正相關(guān)。最新臨床研究表明在中國T2DM患者中，血清FGF-23水平升高是下肢動脈病變(Lowerextremityarterialdisease，LEAD)的獨立危險因素并與股肢動脈IMT正相關(guān)。由于IMT可以作為早期AS的預(yù)測指標(biāo)，提示FGF-23水平可提示糖尿病患者早期臨床AS。意大利臨床實驗研究的976例T2DM患者中，血清FGF-23水平與外周動脈疾病(Peripheralarterydisease，PAD)的存在和嚴(yán)重程度呈獨立正相關(guān)。而在美國的臨床研究及隨訪調(diào)研中，也觀察到與最低三分位數(shù)相比，最高FGF-23三分位數(shù)的受試者患PAD的風(fēng)險幾乎增加了兩倍。

2.3 FGF-23與糖尿病腎病

由骨分泌的FGF-23靶向作用于腎臟以調(diào)節(jié)腎磷酸鹽和維生素D代謝。

FGF-23骨/腎軸具有至少兩種生理功能：

(1)提供從骨發(fā)出的磷酸鹽信號，以協(xié)調(diào)由于骨轉(zhuǎn)換和礦化的改變而導(dǎo)致的磷酸鹽通量與磷酸鹽的腎保存。

(2)提供反調(diào)節(jié)激素，通過FGF-23介導(dǎo)的抑制1，25二羥維生素D[1，25(OH)2D]的產(chǎn)生和增加腎臟的分解代謝，保護機體免受過量維生素D暴露的不利影響。隨著腎功能下降，F(xiàn)GF-23水平升高，其較高水平與較高的死亡風(fēng)險密切相關(guān)。CKD患者中，骨與礦物質(zhì)代謝異常并不少見，F(xiàn)GF-23不僅參與骨與礦物質(zhì)代謝異常的病理過程，并且與Klotho形成Klotho/FGF-23軸，同時參與CKD患者的心腎交互作用。

在CKD的早期階段，血液和尿中Klotho減少，伴隨血液中FGF-23升高。這種變化可作為腎功能不全的早期生物學(xué)標(biāo)記，同時作為CKD患者和普通人群心血管疾病(Cardiovasculardiseases，CVD)和死亡的預(yù)測因子。此外，Klotho減少，與CKD進展?CKD患者中血管鈣化?心臟纖維化?心臟肥大相關(guān)，參與CVD發(fā)生的病理過程。預(yù)防Klotho減少，可以減少腎臟纖維化，延緩CKD進展，改善CKD患者的礦物質(zhì)代謝，改善心肌病和減輕血管鈣化。但實驗證明對于CKD患者中存在的高水平FGF-23，需要通過干預(yù)措施保持低水平。Klotho/FGF-23軸可能成為腎病臨床治療中的新靶標(biāo)。

Wahl等報道，在CKD患者中較高水平的FGF-23與糖尿病顯著相關(guān)。實驗研究顯示FGF-23在糖尿病患者CKD3-5階段的受試者中磷酸鹽負(fù)荷后分泌受損，但在具有相似程度腎功能障礙的非糖尿病患者中則不受影響。而對于需要血液透析(Hemodialysis，HD)合并糖尿病和未合并糖尿病患者來說，血漿FGF-23水平可作為HD患者的Ca和P失衡和營養(yǎng)狀況的可靠標(biāo)記物。

2.4 FGF-23與糖尿病腎病蛋白尿

在文獻報道中發(fā)現(xiàn)，在模擬與人類T2DM相似的Zuck-er糖尿病肥胖(ZDF)大鼠中，隨著腎病進展，F(xiàn)GF-23mRNA的表達增加。蛋白尿可能是FGF-23產(chǎn)生的觸發(fā)因素，另一方面，F(xiàn)GF-23可通過減少鈣三醇合成和誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙間接增加蛋白尿。在文獻中也報道了更高水平的FGF-23與T2DM患者尿白蛋白與肌酐比率增加相關(guān)，患有大量白蛋白尿的患者與微量白蛋白尿患者相比有更高的血清FGF-23水平。CKD在糖尿病中的進展是可變的，并且很少有生物標(biāo)志物可用于準(zhǔn)確預(yù)測其進展，美國對24種生物標(biāo)志物進行臨床評估并對受試者進行前瞻性研究；研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GF-23和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)-A是可獨立預(yù)測糖尿病腎病患者隊列中蛋白尿水平進展的生物標(biāo)志物，但仍需更多的研究來完善相關(guān)性的確定。在大量蛋白尿的糖尿病腎病患者中，F(xiàn)GF-23是腎臟預(yù)后的重要獨立預(yù)測因子；但是沒有進一步研究證實這種關(guān)系是否為因果關(guān)系。

3 總結(jié)

FGF-23通過對血管鈣化和直接作用于相關(guān)靶器官等多方面影響著糖尿病血管病變的發(fā)展過程，預(yù)防糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的主要挑戰(zhàn)是無法在早期識別高危患者，發(fā)現(xiàn)新的危險因素以減緩并發(fā)癥的進展至關(guān)重要。潛在的生物標(biāo)志物可以改善風(fēng)險分層并作為治療靶點，而識別與血管并發(fā)癥相關(guān)的危險因素和生物標(biāo)志物將有助于理解微血管和大血管并發(fā)癥進展的潛在機制。本文提示需要臨床進一步研究確定FGF-23是否可以作為T2DM血管并發(fā)癥的早期預(yù)測因子，以期減少臨床遠(yuǎn)期不良后果，并且對臨床治療有重要的指導(dǎo)意義。綜上所述，F(xiàn)GF-23在糖尿病腎病中的研究最為突出和深入，提示未來可以更加關(guān)注FGF-23是否可以作為臨床上治療糖尿病腎病的相關(guān)靶點。

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