2．1主動(dòng)靶向遞送系統(tǒng) 

葉酸-殼聚糖衍生物利用受體和配體的親和作用直接靶向癌細(xì)胞，葉酸發(fā)揮“彈頭”作用，將載有藥物的納米粒子靶向遞送到特定細(xì)胞或組織，可以提高特定部位的藥物濃度。與普通納米載體相比，使用葉酸耦聯(lián)的殼聚糖納米粒子，可以顯著增加癌細(xì)胞的藥物攝入量，并能降低抗腫瘤藥物在體內(nèi)的循環(huán)濃度，從而減輕不良反應(yīng)。 

BEIDOKHTI等制備了葉酸修飾的殼聚糖載甲氨蝶呤納米顆粒(FA-CS-MTXNPs)，體外活性評(píng)價(jià)表明相對(duì)于單純的甲氨蝶呤，F(xiàn)A-CS-MTXNPs對(duì)Hela細(xì)胞具有更強(qiáng)的細(xì)胞毒活性。葉酸-殼聚糖的靶向性使藥物在腫瘤組織局部形成較高濃度，而在其他組織中含量較低，即使包載大劑量的甲氨蝶呤，也可預(yù)防神經(jīng)系統(tǒng)毒性。 

YAN等報(bào)道了葉酸修飾羧甲基殼聚糖(CMCS-FA)作為外殼封裝腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體
(tumornecrosisfactor-associatedapoptosisinducedligand，TＲAIL)和牛血清白蛋白包裹的藤黃酸顆粒，形成TＲAIL/藤黃酸共傳遞納米顆粒。在正常組織中CMCS-FA納米顆?？梢员Ｗo(hù)TＲAIL不被釋放和吸收;而在酸性腫瘤組織中TＲAIL釋放并與質(zhì)膜上的細(xì)胞凋亡受體結(jié)合，促進(jìn)藤黃酸的定點(diǎn)、快速釋放，CMCS-FA形成的藥物載體可以增強(qiáng)藤黃酸的抗腫瘤效果并減少不良反應(yīng)。

功能基團(tuán)修飾的葉酸-殼聚糖衍生物具有更加優(yōu)良的特性，可廣泛用于抗腫瘤藥物靶向傳遞、腫瘤成像系
統(tǒng)等方面。具體見(jiàn)表1。 

2．2被動(dòng)靶向遞送系統(tǒng) 

被動(dòng)靶向是增強(qiáng)實(shí)體瘤的通透性和滯留效應(yīng)(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPＲ)間接靶向腫瘤部位。納米顆粒在體內(nèi)的分布主要取決于微粒的粒徑大小，葉酸修飾的殼聚糖納米粒子粒徑為50～400nm，可以較好地實(shí)現(xiàn)滯留效應(yīng)。但在藥物被動(dòng)遞送過(guò)程中，仍會(huì)存在一些問(wèn)題，一是遞藥過(guò)程中，有大量的微顆粒進(jìn)入正常組織器官，對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生毒副作用;再者載藥微粒在體內(nèi)的釋放不受控制，主要依靠載體材料自身降解進(jìn)而發(fā)揮藥物療效;最后并非所有的腫瘤均存在EPＲ效應(yīng)，例如血液類(lèi)腫瘤不能以此方法進(jìn)行治療。 

2．3響應(yīng)性遞送系統(tǒng) 

響應(yīng)性藥物遞送系統(tǒng)的刺激主要分為兩類(lèi):體外物理刺激和體內(nèi)生物環(huán)境刺激。體外物理刺激主要包括磁響應(yīng)、光熱刺激響應(yīng);體內(nèi)生物環(huán)境刺激主要包括溫度、pH值變化等。這些刺激會(huì)導(dǎo)致納米粒子大小、Zeta電位、疏水性或載體材料發(fā)生變化，有利于藥物的釋放或者細(xì)胞的內(nèi)吞作用，從而實(shí)現(xiàn)更有效的腫瘤細(xì)胞靶向。

腫瘤環(huán)境的pH值比血液和正常組織的略低，可以利用pH值的變化增加載藥納米粒子對(duì)藥物的釋放。PUJANA等報(bào)道了一種葉酸功能化聚乙二醇-酒石酸交聯(lián)殼聚糖納米顆粒，該納米顆粒在pH值＞7．4
時(shí)結(jié)構(gòu)穩(wěn)固，在pH值5．5時(shí)包載藥物完全釋放。這可能是由于在酸性條件下膠束表面的氨基結(jié)合質(zhì)子轉(zhuǎn)化為NH⁺₃，使得其在酸性溶液中不穩(wěn)定，增加負(fù)載藥物的釋放。這種pH值依賴(lài)性釋放行為非常適用于靶向癌癥治療，它增加腫瘤部位釋放的藥物量，并根據(jù)腫瘤組織和正常組織之間不同的環(huán)境減少正常組織中的藥物毒副作用。此外，溫度是控制藥物釋放簡(jiǎn)單有效的方法。發(fā)生炎癥或腫瘤時(shí)，組織局部溫度高于正常水平，可以設(shè)計(jì)熱敏性納米粒子以增強(qiáng)藥物在腫瘤微環(huán)境中的釋放。葉酸修飾的殼聚糖本身不具有熱敏性質(zhì)，需要枝接熱敏基團(tuán)才能具有熱敏性質(zhì)。

類(lèi)似地，葉酸-殼聚糖也可以包裹或者共價(jià)結(jié)合光敏系統(tǒng)，形成生物相容性的光敏納米粒子，光響應(yīng)系統(tǒng)通過(guò)外部光照射觸發(fā)藥物釋放或進(jìn)行熒光成像。MANIVASAGAN等用葉酸-殼寡糖包裹負(fù)載有多柔比星的金納米棒(FA-COS-TGA-GNＲs-DOX)作為一種新的光熱劑，用于藥物的腫瘤靶向傳遞。FA-COS-TGA-GNＲs-DOX具有良好的生物相容性和腫瘤細(xì)胞選擇性，并對(duì)近紅外區(qū)光有較強(qiáng)吸收，光熱轉(zhuǎn)換效率高，在808nm激光照射下溫度升高，引起多柔比星快速釋放，有效殺傷腫瘤細(xì)胞。此外，磁性納米顆粒與殼聚糖衍生物共價(jià)結(jié)合也能形成具有磁響應(yīng)性的腫瘤靶向藥物傳遞系統(tǒng)。

由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，很多時(shí)候僅一種外界環(huán)境的刺激，不能達(dá)到治療的效果。因此，現(xiàn)在很多研究學(xué)者開(kāi)發(fā)出主被動(dòng)結(jié)合、多刺激響應(yīng)的納米材料，MAHMOUD等設(shè)計(jì)可同時(shí)響應(yīng)氧化應(yīng)激和pH值的納米顆粒，從而加速、定時(shí)釋放封裝蛋白。 

3結(jié)束語(yǔ)

殼聚糖是天然存在且含量豐富的多糖，具有較高的生物相容性、可降解性、pH響應(yīng)性和良好的溶解性。殼聚糖的黏膜粘附性質(zhì)能夠改善藥物吸收和生物利用度。殼聚糖由于伯氨基而具有陽(yáng)離子特征，可以控制藥物釋放、黏膜粘附、轉(zhuǎn)染、滲透增強(qiáng)等，可廣泛用于不同藥物的潛在載體。

葉酸改性殼聚糖在抗腫瘤藥物靶向制劑中具有較好的應(yīng)用前景。葉酸受體在腫瘤細(xì)胞大量存在，葉酸成為癌癥治療最重要的靶向基團(tuán)之一。與其他靶向配體相比，葉酸具有穩(wěn)定性好、價(jià)格低廉、易與聚合物骨架耦聯(lián)、無(wú)免疫原性等優(yōu)點(diǎn)。葉酸與殼聚糖共價(jià)結(jié)合不影響其與葉酸受體結(jié)合能力和細(xì)胞內(nèi)吞過(guò)程。由于葉酸受體的高親和力，葉酸耦聯(lián)殼聚糖納米?？梢栽诜浅５偷臐舛认陆o藥。葉酸殼聚糖衍生物納米?？梢蕴岣咚幬锏娜芙舛群头€(wěn)定性、控制藥物釋放、提高藥物療效、生物利用度、降低藥物不良反應(yīng)，在腫瘤特異性抗癌藥物遞送、基因治療以及影像學(xué)診斷方面具有良好的應(yīng)用潛力。

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