癌癥是全球第二大死亡原因，2018年全球癌癥新發(fā)病例約有1810萬例，因癌癥死亡960萬例，相比于其他國家，我國癌癥發(fā)病率、死亡率居全球第一。目前，癌癥治療最常見的方法是化學(xué)治療(化療)，但其毒副作用大，易產(chǎn)生多藥耐藥性，對身體其他非癌變部位損傷嚴重。聚合物納米粒子作為藥物載體的靶向遞送系統(tǒng)在腫瘤治療和診斷具有里程碑意義。利用腫瘤組織中特異性過表達的分子標記物可以實現(xiàn)腫瘤靶向藥物遞送，如整合素、葉酸受體、抗體、細胞黏附分子等。 

1殼聚糖及衍生物的性質(zhì)和修飾

1．1殼聚糖 

幾丁質(zhì)(圖1)又稱甲殼素，是由N-乙酰-2-脫氧-2-氨基-D-葡萄糖以β-l，4-糖苷鍵連接而成的多糖，廣泛存在于蝦蟹等海洋甲殼類動物的外殼和真菌、藻類的細胞壁等。殼聚糖是甲殼素的脫乙?；a(chǎn)物，是自然界中唯一的天然陽離子多糖。殼聚糖不溶于水和堿性溶液，可緩慢溶于稀酸溶液，形成黏稠透明的膠體溶液;其脫乙酰程度越高、相對分子質(zhì)量越小，越易溶于水和稀酸溶液中。殼聚糖具有良好的生物相容性、黏附性、可降解性、成膜性，且無毒性，是一種優(yōu)良的藥物載體，廣泛用于制備微米和納米遞藥載體粒子。殼聚糖在水中可自組裝成納米尺寸的微球，因此被用作不同藥物的潛在載體，例如小分子藥物、多肽、蛋白質(zhì)、DNA和腸胃外用藥等。殼聚糖微粒包載的藥物理化性質(zhì)更加穩(wěn)定;對于水溶性差的藥物，殼聚糖包載可以提高其溶出速率和利用率。 

1．2羧甲基殼聚糖 

殼聚糖的C-2氨基和C-6羥基可作為活性位點進行化學(xué)修飾，這些基團可以很容易被不同種類的配體、官能團進行修飾形成各種衍生物，從而更廣泛地擴展殼聚糖的應(yīng)用領(lǐng)域，例如：季銨化、羧甲基化、硫醇化、烷基化、酯化等。殼聚糖的化學(xué)改性使其具有可控的溶解性、離子特性和親水性等。羧甲基殼聚糖(carboxymethylchitosan，CMC)是殼聚糖的羧甲基衍生物，見圖1。在殼聚糖結(jié)構(gòu)中引入羧甲基能顯著提高殼聚糖在中性和堿性pH值下的溶解度。由于形成羧酸鹽、破壞殼聚糖的二級結(jié)構(gòu)，降低了結(jié)晶度，使得CMC具有更好的水溶性。羧甲基殼聚糖在不同pH值環(huán)境下的水溶性受羧甲基化程度的控制，因此羧甲基殼聚糖具有較好的pH值敏感性。羧甲基殼聚糖會在羥基或氨基上發(fā)生取代，主要結(jié)構(gòu)如圖1所示，當取代度＜1時，羧甲基的取代主要是在羥基上;當取代度接近1和高于1時，才會同時在氨基上發(fā)生羧甲基取代，形成O，N-羧甲基殼聚糖。羧甲基殼聚糖在水性介質(zhì)中具有自組裝特性，使其在水中很容易形成納米顆粒，因此在藥物遞送、生物成像和基因治療應(yīng)用方面顯示出巨大的潛力。

1．3殼聚糖及其衍生物的修飾策略 

殼聚糖由于其無毒、生物相容性、可降解性、生物黏附性和陽離子特性，是一種極具潛力的藥物載體。然而，殼聚糖在生理pH值(pH值＞6)下的不良溶解度及靶向特異性較低，使得其在生物醫(yī)學(xué)中的單獨應(yīng)用受到限制。對殼聚糖進行化學(xué)修飾可以改變殼聚糖的物理化學(xué)性質(zhì)，從而達到改善殼聚糖的溶解度、親水性、親脂性、靶向性，改變納米粒子的粒徑和Zeta電位等，使得殼聚糖衍生物具有更加廣闊的應(yīng)用空間。 

1．3．1葉酸修飾的殼聚糖衍生物 

解決殼聚糖靶向性不足最直接的策略是將具有靶向效應(yīng)的分子化學(xué)鍵合到殼聚糖骨架上，例如抗體、激素、葉酸。由于葉酸受體在腫瘤細胞表面過表達，葉酸可通過受體介導(dǎo)的細胞內(nèi)吞作用靶向進入腫瘤細胞，利用葉酸作為靶向配體可以將多種藥物有效載荷傳遞到葉酸受體陽性細胞，從而增強細胞對藥物的攝取。葉酸可通過羧基與殼聚糖的C-2位氨基進行共價結(jié)合，從而在殼聚糖骨架引入葉酸。葉酸修飾的殼聚糖可以在水中形成平均粒徑為50～400nm、帶有正電荷的納米顆粒，可作為靶向載體將藥物、基因等靶向遞送到腫瘤組織，用于腫瘤的治療或檢測。相對于傳統(tǒng)劑型和單獨的殼聚糖納米粒子，葉酸-殼聚糖可以顯著增強腫瘤細胞對藥物的攝取、增加藥物在腫瘤組織中的濃度，克服耐藥性，減少藥物的用量、降低藥物不良反應(yīng)。類似地，葉酸修飾的羧甲基殼聚糖除了葉酸-殼聚糖具有的性質(zhì)外，還具有一定的pH值敏感性和控釋性。 

1．3．2功能基團修飾的葉酸-殼聚糖衍生物 

在葉酸修飾的殼聚糖衍生物中，葉酸的取代度一般＜10%，因此殼聚糖的C-2氨基和C-6羥基依然可作為活性位點進行化學(xué)修飾，從而對葉酸-殼聚糖衍生物進行進一步的改性(圖2)。這些功能基團可以是親水基團、疏水基團、磁性材料基團，可以是單一修飾也可以是組合修飾，不同的功能基團給予殼聚糖不同的性質(zhì)，見表1。葉酸-殼聚糖衍生物經(jīng)過功能基團的進一步修飾后，可以提高載藥量、改變納米粒子的粒徑分布、賦予材料磁響應(yīng)、溫度敏感等特性，其結(jié)構(gòu)修飾策略見圖2。聚乙二醇修飾是增加葉酸-殼聚糖衍生物親水性最常用的策略，聚乙二醇的修飾使得材料具有更好的溶解性和生物相容性，能更好地負載藥物或者基因，提高腫瘤靶向傳遞效率。膽酸類、脂肪酸類通過羧基與C-6羥基進行共價結(jié)合，可提高葉酸-殼聚糖衍生物的疏水性;從而使材料在水中形成具有疏水內(nèi)核的納米粒子，可以更好地負載水溶性較差的藥物，提高載藥量。類似地，磁性材料、溫敏材料、光敏材料、碳納米管等功能基團均可通過化學(xué)鍵與葉酸-殼聚糖衍生物進行耦聯(lián)，從而賦予殼聚糖磁響應(yīng)、溫敏、光敏、熒光等特性。 

2腫瘤靶向制劑應(yīng)用

靶向制劑也被稱為靶向給藥系統(tǒng)，是近年來生物醫(yī)學(xué)研究的重點。靶向制劑利用載體、配體和抗體等靶向特異性材料將藥物專一性地導(dǎo)向于靶器官、靶組織，而對非靶組織幾乎沒有相互作用。靶向制劑可以減少藥物的使用量，增加其生物利用度，降低藥物毒副作用。按其作用機制，可以將其分為主動靶向制劑、被動靶向制劑和響應(yīng)性靶向制劑。

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