天麻素又名天麻苷，是天麻 Gastrodia elata Bl.塊莖中一種含量最高的有效單體成分，其化學(xué)名為4-羥甲基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷，相對(duì)分子質(zhì)量286.27，分子式 C13H18O7，為無色針狀結(jié)晶，mp 154～156 ℃，易溶于醇類和水，難溶于氯仿和乙醚，經(jīng)苦杏仁酶水解后得到 4-羥基苯甲醇（也稱對(duì)羥基苯甲醇）和葡萄糖 2 種單體。天麻素具有多種藥理活性，可以增加中央及外周動(dòng)脈血管順應(yīng)性，降低外周血管阻力，增加心腦血管血流量，產(chǎn)生溫和降壓作用，而且對(duì)心肌細(xì)胞、腦組織均有保護(hù)作用，同時(shí)具有靜、催眠、鎮(zhèn)痛、增強(qiáng)免疫等作用，在臨床上廣泛用于治療心腦血管、微循環(huán)系統(tǒng)疾病，對(duì)頭痛眩暈、肢體麻木、小兒驚風(fēng)、癲癇、抽搐、破傷風(fēng)等病癥療效顯著，且無明顯不良反應(yīng)。

目前，人們對(duì)以天麻素為主要藥效成分的天麻需求量不斷增長，其年銷售額達(dá)十幾億元，由于其應(yīng)用范圍的進(jìn)一步擴(kuò)大，年銷售額預(yù)計(jì)還將不斷增長。面對(duì)如此廣闊的市場前景，醫(yī)藥工作者們提出了許多獲取天麻并提高天麻素產(chǎn)量的方法，其中以人工栽培提取法和化學(xué)合成法為主流，但它們也存在一定的問題。對(duì)于人工栽培提取法而言，該法雖然可以獲得一定產(chǎn)量的天麻素，但要得到產(chǎn)量大、純度高和價(jià)格低的天麻素依然存在較大難度，究其原因主要與 2 個(gè)方面相關(guān)：一是天麻在人工栽培過程中往往會(huì)出現(xiàn)產(chǎn)量減少、品質(zhì)降低的現(xiàn)象[5]。二是即使人工栽培獲得了大量優(yōu)質(zhì)的天麻塊莖原材料，但要從這些材料中提取并得到高純度的天麻素絕非易事。對(duì)于化學(xué)合成法來說，它是目前我國獲取天麻素的主要生產(chǎn)方法，也是一種較早研究的方法，于 20 世紀(jì) 80 年代初周俊院士等建立，但在實(shí)際生產(chǎn)過程中，由于此法需經(jīng)歷多步化學(xué)反應(yīng)，并要大量使用紅磷、溴等試劑，因而導(dǎo)致該法具有產(chǎn)量低、毒性大、成本高、環(huán)境不友好等缺點(diǎn)。為了克服該方法的缺陷，學(xué)者們分別從提高反應(yīng)得率、減少反應(yīng)步驟、降低試劑毒性等方面對(duì)天麻素化學(xué)合成法進(jìn)行了有意義的改進(jìn)，但這些改進(jìn)雖然對(duì)推動(dòng)化學(xué)合成法合成天麻素有所幫助，但始終無法擺脫化學(xué)合成法先天具有的一些弊端，如反應(yīng)試劑毒、反應(yīng)步驟多、反應(yīng)時(shí)間長、反應(yīng)條件苛刻、反應(yīng)副產(chǎn)物不易去除、反應(yīng)三廢不好處理等，因而通過化學(xué)合成法生產(chǎn)天麻素不是一種制備天麻素的最優(yōu)方法，目前實(shí)際生產(chǎn)中急需一種更加先進(jìn)的方法來代替化學(xué)合成法。

生物合成法是當(dāng)前獲取天麻素的有較好應(yīng)用前景的第 3 種方法，本文主要對(duì)天麻素生物合成的方法進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)的歸納和分析，期望為日后進(jìn)一步改進(jìn)和完善天麻素的生產(chǎn)方法和滿足人們對(duì)其不斷增長的需求提供有價(jià)值的參考。

1 生物合成途徑

天麻素在結(jié)構(gòu)上由 4-羥基苯甲醇和葡萄糖 2 部分組成，其中 4-羥基苯甲醇又是天麻細(xì)胞中一種主要的單體成分，故研究者們推測天麻素生物合成的最后一步必定涉及葡萄糖糖基化4-羥基苯甲醇的過程。對(duì)于前體物質(zhì) 4-羥基苯甲醇所涉及的生物合成途徑目前還不是很確定，但根據(jù)芳香類化合物代謝相關(guān)過程推測，4-羥基苯甲醇在天麻細(xì)胞內(nèi)很可能由甲苯經(jīng)兩次單加氧酶作用后生成，見圖 1，目前已陸續(xù)有相關(guān)研究結(jié)果開始證實(shí)此推測途徑的正確性。如以 4-羥基苯甲醇或 4-羥基苯甲醛作為前體物質(zhì)，部分植物或微生物細(xì)胞可將其糖基化生成天麻素。此外，Tsai 等利用第 2 代 RNA 測序技術(shù)比較了天麻從球莖發(fā)育到塊莖時(shí)合成天麻素基因的差異表達(dá)情況，結(jié)果顯示天麻幼嫩塊莖中確實(shí)有比球莖顯著高表達(dá)的單加氧酶和糖基轉(zhuǎn)移酶基因，其中一條編碼單加氧酶的 unigene 在幼嫩塊莖中的表達(dá)量是球莖中的 2.4 倍，而另一條編碼糖基轉(zhuǎn)移酶的 unigene 則是球莖中的 3.2 倍。以上這些研究結(jié)果一方面有力證明了天麻素生物合成途徑推測的正確性，另一方面也為人工異源構(gòu)建天麻素生物合成途徑奠定了理論基礎(chǔ)。

2 植物轉(zhuǎn)化法

植物是許多具有醫(yī)藥應(yīng)用價(jià)值的天然活性產(chǎn)物的來源，它們通過自身細(xì)胞內(nèi)復(fù)雜的次生代謝反應(yīng)合成一些相同的天然活性物質(zhì)，如紅景天苷除紅景天屬植物可以合成外，女貞、小葉女貞、藏波羅花等也可以合成。正是從這一現(xiàn)象出發(fā)，研究者們嘗試?yán)梅翘炻轭愔参锖铣商炻樗兀ū?1）。蔡潔等對(duì)人參毛狀根生物合成天麻素轉(zhuǎn)化體系進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示人參毛狀根在 B5 培養(yǎng)液中培養(yǎng)22 d 后，可將天麻素苷元（4-羥基苯甲醇）轉(zhuǎn)化生成天麻素，轉(zhuǎn)化率為 84.8%，合成的天麻素占人參毛狀根干質(zhì)量的 6.65%。龔加順等分別利用兩種不同的曼陀羅植物（白花曼陀羅和紫花曼陀羅）懸浮培養(yǎng)細(xì)胞進(jìn)行了天麻素生物轉(zhuǎn)化研究，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明兩種曼陀羅細(xì)胞都能將前體物質(zhì)4-羥基苯甲醛先還原成 4-羥基苯甲醇，然后利用細(xì)胞內(nèi)的糖基轉(zhuǎn)移酶使其糖基化生成天麻素，其中在培養(yǎng)基中添加0.1 mg/L水楊酸和保持發(fā)酵罐罐壓小于1 kPa時(shí)，可有效促進(jìn)紫花曼陀羅細(xì)胞對(duì) 4-羥基苯甲醛的糖基化效率。

除了以曼陀羅懸浮細(xì)胞作為轉(zhuǎn)化載體外，彭春秀等還利用曼陀羅毛狀根進(jìn)行了天麻素轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示由農(nóng)桿菌誘發(fā)的曼陀羅毛狀根能轉(zhuǎn)化外源底物 4-羥基苯甲醇合成天麻素。本課題組也開展過天麻素植物轉(zhuǎn)化的相關(guān)研究，其中利用植物水培法對(duì)小白菜是否能夠利用 4-羥基苯甲醇產(chǎn)生和積累天麻素，以及 4-羥基苯甲醇對(duì)小白菜生長是否會(huì)造成影響進(jìn)行了考察，所得結(jié)果證實(shí)小白菜能以濃度相關(guān)的方式將 4-羥基苯甲醇轉(zhuǎn)化為天麻素，但隨時(shí)間的推移天麻素積累量逐漸降低，而且水培營養(yǎng)液中添加 4-羥基苯甲醇會(huì)抑制小白菜根的生長并延緩或阻滯株高的增長，因而在含4-羥基苯甲醇的水培液中不宜長時(shí)間培養(yǎng)小白菜。

以上研究結(jié)果都充分證明，除天麻外還有部分植物也能利用相關(guān)前體物質(zhì)合成天麻素，這就為今后拓寬天麻素的來源，并增加其產(chǎn)量提供了有效的途徑。

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