金茵利膽復(fù)方制劑具有疏肝利膽、清熱解毒之功效，臨床應(yīng)用廣泛，療效顯著。本文對(duì)近幾年來(lái)國(guó)內(nèi)外報(bào)道的有關(guān)金茵利膽復(fù)方制劑化學(xué)成分及藥理作用進(jìn)行綜述，以期為該類制劑生物活性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究提供參考。

目前，臨床使用的金茵利膽復(fù)方制劑包括金茵利膽膠囊、金茵利膽顆粒、金茵利膽口服液、金茵利膽靈合劑等，其中金茵利膽口服液、金茵利膽靈合劑為院內(nèi)制劑。金茵利膽復(fù)方制劑主要由金錢(qián)草、茵陳、郁金、枳殼等多味藥材經(jīng)加工而成，具有良好的利膽排石、行氣化瘀功效，適用于膽管炎、新生兒高膽紅素血癥等臨床適應(yīng)癥。本文旨在對(duì)近幾年來(lái)有關(guān)金茵利膽復(fù)方化學(xué)成分及藥理作用的研究進(jìn)行綜述，以期為該類制劑生物活性、物質(zhì)基礎(chǔ)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等研究提供參考。

1處方來(lái)源

金錢(qián)草為“排石金藥”,茵陳為“保肝要藥”,郁金則常配伍金錢(qián)草、大黃等藥治療肝膽結(jié)石，枳殼可行滯消脹。大承氣湯、逐淤湯中金錢(qián)草、茵陳、大黃功效清熱利濕、疏肝利膽、溶石排石；茵陳蒿湯中茵陳苦能泄降，善清熱利濕，疏肝利膽退黃作用尤著，為君藥；茵柏益肝湯中茵陳與金錢(qián)草等藥材配伍，具有很好的保肝作用；蒿芩清膽湯中枳殼、陳皮理氣化痰消痞，為佐藥。2015年版《中國(guó)藥典》中收錄有利膽片、利膽排石顆粒、利膽排石片3種復(fù)方制劑，均含有金錢(qián)草、茵陳、郁金等藥材，而且都重用金錢(qián)草、茵陳。因此，可認(rèn)為以上論述能作為金茵利膽復(fù)方處方的來(lái)源之一，其他來(lái)源還有待搜集更多的資料來(lái)補(bǔ)充。

2化學(xué)成分

2.1單味藥材

2.1.1金錢(qián)草

金錢(qián)草為報(bào)春花科植物過(guò)路黃Lysimachia christinae Hance干燥全草，具有利濕退黃、利尿通淋、解毒消腫的功效,含類黃酮和黃酮苷、甾醇、內(nèi)酯、生物堿等成分，其中對(duì)黃酮的研究最廣泛。2015年版《中國(guó)藥典》收錄金錢(qián)草中槲皮素、山柰酚的含量測(cè)定方法。Sun等建立液相色譜-質(zhì)譜(LC-MS/MS)法同時(shí)測(cè)定金錢(qián)草、廣金錢(qián)草中15種黃酮、3種酚酸的含量。周祎等建立HPLC-DAD法同時(shí)測(cè)定金錢(qián)草中綠原酸、槲皮素、山柰酚、山柰酚-3-O-β-D-葡萄糖苷、蘆丁、蒙花苷6種活性成分的含量，發(fā)現(xiàn)綠原酸含量最高。孫啟實(shí)等利用薄層色譜、柱色譜、核磁共振譜從金錢(qián)草中分離鑒定出山柰酚、山柰酚3-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚3-O-α-L-鼠李糖-(1→6)-β-D-吡喃葡萄糖苷、山柰酚3-O-α-L-鼠李糖-(1→2)-β-D-吡喃葡萄糖苷、槲皮素、β-谷甾醇、胡蘿卜苷。吳兆華等采用Sephacryl S-300 HR色譜法首次從金錢(qián)草中分離得到6種多糖，分別命名為Fa、Fb、Fc、Fd、Fe、Ff。

2.1.2茵陳

茵陳為菊科植物濱蒿Artemisia scoparia Waldst.et Kit.或茵陳蒿Artemisia capillaris Thumb.的干燥地上部分，全草入藥，具有清熱利濕、退黃等功效，并有顯著的保肝利膽功能，其提取物中含有黃酮、有機(jī)酸、香豆素等成分。曹研等利用反相色譜-親水作用色譜-預(yù)測(cè)多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(RPLC-HILIC-p MRM)法，在正離子模式下檢出茵陳中38種成分，以氨基酸、核苷、堿基為主；在負(fù)離子模式下發(fā)現(xiàn)101種成分，大多是黃酮、有機(jī)酸、香豆素、綠原酸等。于紅紅等應(yīng)用超高效液相色譜-四級(jí)桿飛行時(shí)間質(zhì)譜法，鑒定出綿茵陳提取物中41種成分，其中黃酮、香豆素、有機(jī)酸占比較大，另外有9種在該植物中首次發(fā)現(xiàn)。徐桂花等將HPD200 A型大孔吸附樹(shù)脂分別用適量水、90%乙醇洗脫，可很好地純化綿茵陳中總有機(jī)酸、綠原酸。Tan等通過(guò)HPLC-DAD法同時(shí)測(cè)出不同時(shí)期采收的茵陳中13種成分，以綠原酸含量最高。

2.1.3郁金

郁金最早收錄于《唐本草》中，其味辛、苦，性涼，歸心、肝、膽經(jīng)，具有行氣活血、疏肝解郁、清心開(kāi)竅、清熱涼血的功效，《藥性論》中描述其可治女人宿血?dú)庑耐?、冷氣結(jié)聚，它含有姜黃素、揮發(fā)油、多糖、微量元素等多種成分，以姜黃素、揮發(fā)油為主。秦洛宜等利用HPLC法檢測(cè)出20 g郁金中含0.041%姜黃素、0.012%去甲氧姜黃素，0.005%雙去甲氧姜黃素。趙應(yīng)學(xué)等通過(guò)GC-MS法測(cè)得3種品系桂郁金揮發(fā)油的得油率為0.07%～0.15%,共有成分有6種，分別為苯并呋喃、β-欖香烯、吉馬酮、γ-欖香烯、石竹烯、莪術(shù)烯。周愛(ài)珍、劉晶等分別采用HPLC法、GC法對(duì)溫郁金中莪術(shù)二酮、莪術(shù)醇、β-欖香烯等成分的含量同時(shí)進(jìn)行測(cè)定，可為該藥材產(chǎn)地加工方法的選擇提供參考。劉玉紅等采用反相高效液相色譜法，測(cè)定40批基源郁金藥材中牻牛兒酮含量。蔡多定等通過(guò)HPLC法對(duì)溫郁金主側(cè)根莖中姜黃素和揮發(fā)油成分含量進(jìn)行測(cè)定，發(fā)現(xiàn)主根莖中兩者較高。Xu等研究了4種姜黃屬植物中鑒別郁金品的UHPLC/Q-TOFMS法，發(fā)現(xiàn)姜黃素、姜黃酮、姜黃烯醇、莪術(shù)酮可作為化學(xué)標(biāo)記物用于鑒定。

2.1.4枳殼

枳殼為蕓香科植物酸橙Citrus aurantium L.及其栽培變種的干燥未成熟果實(shí)，7月份果皮尚綠時(shí)采收，自中部橫切為兩半，曬干或低溫干燥，主要含有柚皮苷、新橙皮苷、生物堿、香豆素、檸檬苦素等成分。He等采用高效液相色譜法-四極飛行時(shí)間質(zhì)譜(HPLC-Q-TOF-MS)、氣相色譜-質(zhì)譜(GC-MS)法，鑒定出枳殼乙醇提取物中共有104種成分，包括13種氨基酸或肽、7種生物堿、18種黃烷酮、14種黃酮、15種多甲氧基類黃酮、6種三萜、9種香豆素、18種揮發(fā)油。丁邑強(qiáng)等利用制備HPLC法從枳殼中分離得到14種黃酮，包含4種黃酮苷、10種多甲氧基黃酮。于曉萌等建立UHPLC法同時(shí)測(cè)定枳殼黃酮提取物中圣草次苷、新圣草苷、蕓香柚皮苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷的含量，可用于枳殼中黃酮的定量分析。Liu等以甜菜堿∶乙二醇(1∶4)的深共晶溶劑為提取溶劑，從枳殼中提取出柚皮苷、蕓香柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷，四者含量比甲醇提取時(shí)高幾十倍。劉清茹發(fā)現(xiàn)，21批枳殼揮發(fā)油的GC-MS圖譜有20個(gè)共有峰，其主要成分為檸檬烯、萜品烯、月桂烯、D-cadinene。張金蓮等通過(guò)GC-MS法對(duì)水蒸氣蒸餾法提取的枳殼揮發(fā)油進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)從粉碎度24、50目樣品中鑒定出的該類成分占總量的99%以上。

2.2復(fù)方制劑

李興歡等建立氧化鋁無(wú)機(jī)陶瓷膜精制金茵利膽膠囊中藥水提液的方法，發(fā)現(xiàn)無(wú)機(jī)陶瓷膜具有很好的適用性，可為其后期工業(yè)化生產(chǎn)奠定理論基礎(chǔ)。雖然目前尚無(wú)關(guān)于金茵利膽膠囊化學(xué)成分、質(zhì)量控制的報(bào)道，但金茵利膽口服液、金茵利膽顆粒等其他復(fù)方制劑均有一定研究進(jìn)展。王信等對(duì)金茵利膽口服液中茵陳、蒲公英、虎杖、黃連、木香、枳殼、五味子、桃仁、甘草進(jìn)行定性鑒別，發(fā)現(xiàn)TLC斑點(diǎn)清晰，分離效果好，重復(fù)性理想，可為該制劑定性分析提供借鑒。李彩東等采用HPLC法對(duì)金茵利膽口服液中柚皮苷、新橙皮苷進(jìn)行定量測(cè)定，可作為該制劑質(zhì)量控制的一種方法。張雪等建立HPLC法準(zhǔn)確測(cè)定金茵利膽顆粒中綠原酸含量，可為該制劑定量分析提供方法。

3藥理作用

3.1利膽

陳宇罡等報(bào)道，金茵利膽靈可降低膽石癥豚鼠膽囊黏膜TGR5陽(yáng)性表達(dá)率，減輕膽囊炎癥，減少膽石形成。Yang等研究表明，金錢(qián)草提取物能促進(jìn)SD大鼠膽汁分泌和膽汁排空，并且大劑量下對(duì)急性膽囊炎有一定的抗菌作用。Deng等發(fā)現(xiàn)，金錢(qián)草可有效地消除小鼠膽固醇結(jié)石。溫幼敏等研究顯示，復(fù)方金錢(qián)草顆?？娠@著提高大鼠膽汁流量及膽汁中膽紅素濃度。郁金主要作為肝保護(hù)劑、利膽藥,但對(duì)其單味藥材的利膽作用研究較少，還有待更多實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證實(shí)。另外，茵陳色原酮也具有加速大鼠膽汁分泌的作用。

3.2保肝

有資料顯示，金茵利膽膠囊可用于非酒精性脂肪肝的治療;金茵利膽口服液可輔助治療新生兒膽紅素血癥,還能聯(lián)合思美泰治療膽汁酸增高性黃疸;金茵利膽靈對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝損傷有保護(hù)作用。

王君明等首次實(shí)驗(yàn)顯示，金錢(qián)草乙醇提取物對(duì)雷公藤多苷所致肝損傷具有一定保護(hù)作用。Wang等研究發(fā)現(xiàn)，金錢(qián)草提取物，主要是槲皮素對(duì)小鼠急性酒精肝損傷具有保護(hù)作用。茵陳對(duì)急性肝損傷大鼠有一定保護(hù)作用,其中對(duì)茵陳蒿湯利膽作用的研究最多。Hong等采用HPLC-DAD法，檢測(cè)出茵陳80%無(wú)水乙醇提取物中7-羥基香豆素對(duì)人體肝損傷有一定保護(hù)作用。陳一凡等以不同配比的茵陳-郁金混合液對(duì)四氯化碳所致肝纖維化大鼠進(jìn)行灌胃，發(fā)現(xiàn)兩者比例為1∶2時(shí)療效最佳，纖維化程度最輕，呈現(xiàn)出一定治療作用。Pan發(fā)現(xiàn)，枳殼中柚皮苷可減輕硫酸鎳對(duì)大鼠的肝毒性。

3.3利尿排石

金錢(qián)草可防止泌尿系統(tǒng)結(jié)石,治療尿結(jié)石，其多糖對(duì)離體膀胱平滑肌有一定收縮作用，有促進(jìn)排尿的趨勢(shì)，能在一定程度上促進(jìn)原尿中鈉、鉀、氯離子的排出。

3.4其他

楊欣等通過(guò)GC-MS法檢測(cè)廣金錢(qián)草揮發(fā)油，初步篩選出其抗炎成分。有報(bào)道采用β-淀粉樣蛋白小鼠癡呆模型，發(fā)現(xiàn)溫郁金提取物對(duì)AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力有良好的改善作用。郁金提取物具有一定抗腫瘤和抗轉(zhuǎn)移的作用。張奕等研究茵陳水提物對(duì)新生豚鼠高膽紅素血癥的耳蝸核凋亡的保護(hù)作用，發(fā)現(xiàn)它可有效預(yù)防高膽紅素對(duì)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)的損傷。茵陳還有抗炎、降血脂等作用。譚舒舒等報(bào)道，枳殼中蕓香柚皮苷、橙皮苷能明顯促進(jìn)正常小鼠小腸蠕動(dòng)。枳殼揮發(fā)油對(duì)蠕形螨活性有很好的抑制作用,可抑制心肌重構(gòu)、血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)血管舒縮和脂質(zhì)代謝,同時(shí)還可能存在抗高尿酸血癥、抗痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的潛在作用。

4結(jié)語(yǔ)

目前，文獻(xiàn)中對(duì)金錢(qián)草、茵陳、郁金、枳殼等單味藥材的研究較廣泛，但鮮有涉及金茵利膽復(fù)方化學(xué)成分、藥理作用、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等方面的報(bào)道。對(duì)復(fù)方制劑的研究可從單味藥材結(jié)合相關(guān)制劑中尋找突破口，以茵陳、金錢(qián)草、枳殼等藥材的化學(xué)成分、藥理作用研究作為金茵利膽復(fù)方質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)行更深入的探索。

近年來(lái)，文獻(xiàn)已報(bào)道采用TLC、HPLC等方法對(duì)金茵利膽顆粒、金茵利膽口服液、金茵利膽靈等復(fù)方制劑進(jìn)行定量和定性分析，但目前有關(guān)金茵利膽膠囊化學(xué)成分、藥理作用的研究較少，導(dǎo)致其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定缺乏理論基礎(chǔ)和臨床依據(jù)。隨著指紋圖譜、一測(cè)多評(píng)、液質(zhì)/氣質(zhì)聯(lián)用等新技術(shù)在中藥成分研究中的不斷應(yīng)用，以及代謝組學(xué)、腸道菌群等生物技術(shù)的不斷發(fā)展，將能更好地研究金茵利膽復(fù)方制劑的代謝途徑，從而為其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供藥效物質(zhì)基礎(chǔ)。

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