3毒性研究

決明子的藥理活性十分廣泛，但越來越多的不良反應(yīng)也同時(shí)顯現(xiàn)出來，近年來決明子的毒性研究不斷深入，有相關(guān)實(shí)驗(yàn)表明決明子可能存在一定的亞慢性毒性，主要發(fā)生于消化系統(tǒng)、肝腎及生殖系統(tǒng)，毒性成分可能為蒽醌類成分，因此決明子不宜長期服用。Yang等對其潛在肝毒性進(jìn)行了進(jìn)一步研究，監(jiān)測大鼠TC、TG、LDL、HDL等指標(biāo)的變化，發(fā)現(xiàn)決明子水提物可使大鼠脂代謝紊亂，進(jìn)而對肝臟造成一定損傷，潛在的肝毒性植物化學(xué)物質(zhì)為大黃素、大黃酸、橙黃素等成分。

4決明子的Q-Marker預(yù)測分析

中藥質(zhì)量是中藥臨床安全有效的基礎(chǔ)，劉昌孝院士提出的中藥Q-Marker的新概念為中藥質(zhì)量控制、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立提供了新思路。中藥Q-Marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品（如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑）中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制。因此通過文獻(xiàn)分析，對決明子Q-Marker進(jìn)行預(yù)測，有利于建立決明子科學(xué)全面的質(zhì)量控制方法。

4.1基于植物親緣性及化學(xué)成分特有性的決明子Q-Marker預(yù)測分析

決明子來源于豆科決明屬的決明和小決明，決明屬植物全世界有600余種，主要分布于熱帶、亞熱帶及溫帶地區(qū)，我國決明屬植物有10余種，其中含有的中藥材有決明子、番瀉葉、野扁豆等。

決明子屬化學(xué)成分多種多樣，目前已分離出化合物單蒽核蒽醌及其苷類85個(gè)、蒽酚及蒽酮衍生物13個(gè)、萘并吡喃酮類26個(gè)、黃酮類化合物73個(gè)、生物堿類16個(gè)、苯丙素類12個(gè)、萜類11個(gè)，還有一些二苯乙烯類化合物、多糖、脂肪酸、氨基酸等。蒽醌類、黃酮類及萘并吡喃酮類化合物是決明屬的主要次生代謝產(chǎn)物，其中蒽醌類成分和萘并吡喃酮類成分被認(rèn)為是決明子主要活性物質(zhì)。

藥用植物代謝產(chǎn)物與環(huán)境條件直接相關(guān)，產(chǎn)地、品種等因素直接影響植物體內(nèi)次生代謝產(chǎn)物的積累差異。楊東方等對22批不同產(chǎn)地、采集方式的決明子中5種游離蒽醌成分進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)不同來源的決明子在化學(xué)成分的組分和含量上存在不同程度的差異，這表明其化學(xué)成分與產(chǎn)地、地理位置等生態(tài)環(huán)境存在一定的相關(guān)性。

有研究表明決明、小決明、生品決明、炒決明的總蒽醌、結(jié)合蒽醌、游離蒽醌、蒽醌苷元含量各有差異，因此通過對不同結(jié)構(gòu)蒽醌類成分在各種群的分布情況也可以反映出這些種群之間的親緣及進(jìn)化關(guān)系。除此之外，萘并吡喃酮類化合物是決明屬中一類特異性成分，且大部分成分可從決明子中分離得到，含量較高，是決明子有效活性成分。綜合以上對決明子化學(xué)成分分布差異性和特有性分析，蒽醌類成分及萘并吡喃酮類成分可作為決明子Q-Marker篩選的重要參考。

4.2基于化學(xué)成分與有效性相關(guān)證據(jù)的決明子Q-Marker預(yù)測分析

4.2.1

成分與傳統(tǒng)功效相關(guān)性《中國藥典》2020年版中描述決明子的功效為清熱明目，潤腸通便，用于治療目赤澀痛，羞明多淚，頭痛眩暈，目暗不明，大便秘結(jié)。決明子屬于清熱瀉火藥，其清肝火，瀉熱作用較強(qiáng)。

現(xiàn)代藥理研究表明，決明子蒽醌類成分是潤腸通便的主要活性成分，大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、蘆薈大黃素具有規(guī)律的瀉下和潤腸通便作用，可緩解便秘，并且蒽醌糖苷類成分可增強(qiáng)腸道的排泄功能，達(dá)到導(dǎo)瀉效果，這與決明子潤腸通便的傳統(tǒng)功效相一致。決明子屬于清熱瀉火藥，其清熱明目作用主要體現(xiàn)在降壓、抗炎、抗菌、保肝護(hù)目等藥理作用。橙黃決明素可降低NO、前列素E2的生成，降低脂多糖誘導(dǎo)的RAW264.7細(xì)胞核因子κB的激活，表明其具有一定的抗炎作用，且橙黃決明素可舒張全身動(dòng)脈，擴(kuò)張血管，對高血壓引起的頭暈有一定治療作用；蘆薈大黃素可低劑量相關(guān)性降低血壓。

除此之外決明子多糖具有抗氧化、保肝護(hù)目等作用，研究表明多糖成分對視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)具有恢復(fù)作用，降低視網(wǎng)膜損傷程度。以上所提成分的生物活性與決明子傳統(tǒng)功效有共同之處，蒽醌類成分為主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，大黃素、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、橙黃決明素及蒽醌糖苷類成分可考慮作為決明子的Q-Marker，另外決明子多糖的活性表明也可將其列入Q-Marker的主要選擇范圍。

4.2.2

成分與傳統(tǒng)藥性相關(guān)性“性、味、歸經(jīng)”是中藥藥性理論的重要組成部分，藥性來自藥物自身所含的有效成分、生物活性及其藥理作用，是指導(dǎo)中醫(yī)臨床用藥的重要依據(jù)，可作為確定Q-Marker的指標(biāo)之一。決明子性微寒，味甘、苦，歸肝、大腸經(jīng)。

根據(jù)中藥藥性理論，“甘味”“苦味”的物質(zhì)基礎(chǔ)應(yīng)具有“甘味”“苦味”的味覺特征及功能屬性。“甘味”能補(bǔ)能緩能和，甘味藥的化學(xué)成分多以糖類、皂苷、脂肪、維生素、蛋白質(zhì)、甾醇及氨基酸等為主；“苦味”能泄能燥，化學(xué)成分多以生物堿、揮發(fā)油、苷類、醌類、黃酮類及苦味素等為主，決明子性微寒，因而屬苦寒藥，化學(xué)成分尤以生物堿和苷類為主。經(jīng)以上分析，決明子“甘味”“苦味”相關(guān)的成分主要為苷類、多糖類，可作為決明子Q-Marker選擇的重要參考依據(jù)。

4.2.3

成分與現(xiàn)代藥效用途相關(guān)性糖尿病、高脂血癥是現(xiàn)代人們易患的2種疾病，同時(shí)帶來各種并發(fā)癥危害身心健康?，F(xiàn)代臨床研究證明，決明子對這兩種疾病的防治有積極作用，具有顯著的調(diào)血脂及抗糖尿病并發(fā)癥的作用。決明子蒽醌類物質(zhì)是調(diào)血脂的主要成分，蒽醌糖苷具有減少膽固醇吸收，降低高脂血癥大鼠血清TC、TG及LDL-C水平的作用。

張加雄等從決明子正丁醇提取物中分離出6個(gè)有效單體化合物，包括鈍葉素、橙黃決明素、鈍葉決明素苷、鈍葉素苷、大豆苷和cassitoroside，發(fā)現(xiàn)橙黃決明素可通過增強(qiáng)低密度脂蛋白受體LDLR基因的轉(zhuǎn)錄水平來調(diào)節(jié)血脂。有證據(jù)表明，大黃素、橙黃決明素、chryso-obtusin-2-O-β-D-glucoside具有抑制AR活性作用，影響糖尿病并發(fā)癥發(fā)展，決明子苷、決明子苷C、紅鐮霉素-6-O-β-D-葡萄糖苷、鈍葉素、大黃素可抑制AGEs的生成，阻礙糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，其中紅鐮霉素-6-O-β-D-葡萄糖苷對NF-κB的激活和fibronectin與轉(zhuǎn)化生長因子β1的表達(dá)有顯著的抑制作用，防治糖尿病腎病。分析可知，大黃素、橙黃決明素、蒽醌糖苷等蒽醌類物質(zhì)及決明子苷、決明子苷C等萘并吡喃酮類物質(zhì)是決明子調(diào)血脂、抗糖尿病的主要物質(zhì)基礎(chǔ)，可作為決明子Q-Marker的篩選對象。

4.3基于成分可測性的決明子Q-Marker預(yù)測分析

成分可測性是中藥Q-Marker的篩選依據(jù)之一，是建立質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的必要條件，常用的定性定量手段為色譜分析技術(shù)。經(jīng)前文分析，決明子中蒽醌類成分、萘并吡喃酮類成分及決明多糖是決明子主要藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，因此考慮作為決明子Q-Marker的主要選擇。

駱宜等采用HPLC-IT-TOFMS聯(lián)用技術(shù)對決明子化學(xué)成分進(jìn)行鑒別，共鑒別出了17個(gè)成分，包括7個(gè)萘并吡喃酮類成分、7個(gè)蒽醌類成分和3個(gè)萘酚類化合物，同時(shí)建立了測定決明子藥材中決明子苷C、決明子苷B2及紅鐮霉素龍膽二糖苷三個(gè)萘并吡喃酮成分的HPLC含量測定方法。魏喜芹等建立了決明子蒽醌苷元類及萘并吡喃酮苷類成分含量的一測多評(píng)方法，主要對6批決明子中紅鐮霉素龍膽二糖苷、大黃酚和大黃素甲醚進(jìn)行測定，結(jié)果準(zhǔn)確可靠。

姬蕾等采用超高效液相色譜技術(shù)建立了決明子指紋圖譜，初步確認(rèn)決明子中10種化合物，包括決明子苷B2、決明子苷C2、紅鐮霉素-6-O-β-龍膽二糖苷、決明子苷C、橙黃決明素、大黃酸、黃決明素、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚。

申玉龍等建立可同時(shí)測定4種蒽醌類成分HPLC測定方法，可用于決明子的質(zhì)量評(píng)價(jià)。目前，決明子多糖的測定方法局限性較大，多糖成分種類多，結(jié)構(gòu)復(fù)雜，分離純化及結(jié)構(gòu)鑒定難度大，多糖的定性、定量測定尚存在較大困難。決明子多糖的測定大多在分析多糖水解后的單糖組成的基礎(chǔ)上，根據(jù)摩爾比通過標(biāo)準(zhǔn)單糖了解多糖的基本組成和特征。萬強(qiáng)等采用分光光度法和HPLC衍生化法測定多糖水解后單糖含量，建立12批藥材的決明子多糖HPLC指紋圖譜，分析的決明子多糖的組成特征。

鄧施璐等應(yīng)用氣相色譜法分析決明子多糖的單糖組成，并采用苯酚硫酸法進(jìn)行換算，測定決明子多糖的含量。

決明子蒽醌類成分、萘并吡喃酮類成分含量較高，且易通過色譜法測定，可作為篩選Q-Marker的重要依據(jù)，同時(shí)需對其化學(xué)物質(zhì)組進(jìn)行深入研究，提高測定方法的專屬性。決明子多糖與其有效性密切聯(lián)系，可考慮決明子Q-Marker的篩選對象，但決明子特異性、結(jié)構(gòu)性的定量測定方法相對匱乏，需進(jìn)一步開發(fā)研究。

4.4基于炮制對化學(xué)成分影響的決明子Q-Marker預(yù)測分析

已有相關(guān)研究報(bào)道采用高效液相色譜技術(shù)建立生、炒決明子的指紋圖譜，比較兩者差異考察炮制對決明子化學(xué)成分的影響，分析發(fā)現(xiàn)炮制前后決明子化學(xué)成分發(fā)生明顯變化，某些苷類成分含量顯著降低，部分苷元類成分含量明顯升高，部分不變或降低。

賴日明比較了決明子生品、清炒炮制品和微波炮制品中蒽醌類成分含量差異，生品中結(jié)合蒽醌含量高于炮制品，炮制品游離蒽醌遠(yuǎn)高于生品，且微波法對化學(xué)成分含量影響更大。戈大春等采用高效液相色譜法對決明子中6種游離蒽醌的含量進(jìn)行檢測，炮制方法為清炒法，與生品比較，橙黃決明素和大黃酸的含量變化不大，大黃酚和大黃素甲醚含量降低，決明蒽醌和大黃素含量升高，而楊冰等建立HPLC方法測定不同炒制程度下決明子中11種成分含量，橙黃決明素、決明素、黃決明素、美決明子素、大黃素含量變化不大，大黃酚及大黃素甲醚7種蒽醌苷元成分呈現(xiàn)升高趨勢，這與前人實(shí)驗(yàn)結(jié)果相餑，由此推測化學(xué)成分含量的變化可能與炮制方法、時(shí)間及溫度有關(guān)，直接影響化學(xué)成分含量高低；炒制后決明子苷、決明子苷B2、決明子苷C及紅鐮霉素-龍膽二糖苷四種萘并吡喃酮苷類成分含量顯著下降，可能是由于受熱苷類分解導(dǎo)致成分含量降低。

炮制會(huì)影響決明子有效成分的含量變化，但原有的有效成分仍存在，因此可選擇蒽醌類成分大黃素、大黃酚、大黃素甲醚、橙黃決明素及萘并吡喃酮苷類成分決明子苷、決明子苷B2、決明子苷C及紅鐮霉素-龍膽二糖苷為決明子Q-Marker的主要對象。

5結(jié)語

決明子為典型的清熱瀉火藥，應(yīng)用歷史悠久，資源豐富，藥食同源的特性使其具有廣闊的開發(fā)前景。決明子含有蒽醌類、萘并吡喃酮類、脂肪酸類、多糖等多種化學(xué)成分，表現(xiàn)出廣泛的生理活性，但多集中于降壓調(diào)脂、抗氧化、保護(hù)肝臟等作用方面，需加強(qiáng)對決明子化學(xué)成分的研究，開發(fā)出新的藥理作用，并逐漸延伸至臨床研究，擴(kuò)大決明子的應(yīng)用范圍，此外決明子長期服用存在一定的毒性，限制了決明子的應(yīng)用，必須加大對其毒理研究，增加臨床用藥的安全性。

決明子的品質(zhì)受產(chǎn)地、品種、炮制等多方面因素的影響，使其化學(xué)成分和藥效存在差異，例如受炮制影響生決明子長于清肝熱、潤腸燥，而炒決明子長于平肝養(yǎng)腎。因此應(yīng)從多方面評(píng)價(jià)決明子的品質(zhì)好壞，傳統(tǒng)的以單一指標(biāo)成分和標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)價(jià)決明子質(zhì)量的評(píng)價(jià)方法已不適用，建立全面、科學(xué)的決明子質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，指導(dǎo)決明子合理利用十分必要。

本文在總結(jié)分析決明子化學(xué)成分及藥理作用的基礎(chǔ)上，以中藥Q-Marker新概念為指導(dǎo)，從植物親緣性及化學(xué)成分特有性、化學(xué)成分有效性，成分可測性和炮制的影響5個(gè)方面對決明子Q-Marker的預(yù)測和篩選進(jìn)行初步分析和論證，蒽醌類成分大黃素、大黃酸、大黃酚、蘆薈大黃素、大黃素甲醚、橙黃決明素及萘并吡喃酮類成分決明子苷、決明子苷C、紅鐮霉素龍膽二糖苷、決明子苷B2為主要篩選對象。

中藥質(zhì)量與中藥有效性及安全性緊密聯(lián)系，質(zhì)量優(yōu)略是臨床應(yīng)用是否有效的重要標(biāo)準(zhǔn)，Q-Marker理論對建立更完善的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)具有重要意義。同時(shí)，基于決明子Q-Marker的預(yù)測分析，結(jié)合現(xiàn)代生物學(xué)技術(shù)展開對其質(zhì)量的深入研究，進(jìn)一步明確決明子的Q-Marker是重要研究方向。

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