糖尿病在中醫(yī)屬于消渴范疇，以陰液虧損為本、燥熱偏勝為標。麥冬養(yǎng)陰潤燥、清熱生津，能療消渴陰虛之本。文獻報道，麥冬發(fā)揮降糖作用的成分多為麥冬多糖。麥冬中還含有70余種甾體皂苷、30余種高異黃酮類化合物，其是否有潛在降糖活性尚未明確。

中藥中復(fù)雜的化學(xué)成分通過多靶點、多途徑發(fā)揮作用，通過配伍和組方與其他藥味相互作用，共同發(fā)揮藥效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)整體性、系統(tǒng)性和注重藥物間相互作用的特點與中醫(yī)藥學(xué)的基本特點相吻合，有利于揭示中藥復(fù)雜的作用機制。

中醫(yī)治療糖尿病主要以清熱潤燥、養(yǎng)陰生津為主。由于本病常發(fā)生血脈瘀滯及陰損及陽的病變，且易并發(fā)癰疽、眼疾、勞嗽等癥，故還應(yīng)針對具體病情，及時合理地選用活血化瘀、清熱解毒、健脾益氣、滋補腎陰、溫補腎陽等治法。麥冬養(yǎng)陰潤燥、清熱生津，療消渴陰虛之本，黃芪補氣升陽、布津攝液；北沙參多入上焦，清肺熱、養(yǎng)肺陰，麥冬善入中焦，清胃熱、益胃陰，兩藥相須為用；丹參活血化瘀，黃連清熱瀉火，配伍麥冬增強清熱之力，使火去而津液自復(fù)，補虛而瀉實；麥冬-山藥-五味子三藥合用，可增強補腎養(yǎng)陰、潤肺作用。本研究依據(jù)中醫(yī)補氣、滋陰、清熱、活血、酸甘化陰等治療糖尿病基本的組方配伍方式，研究麥冬單味藥及配伍后治療糖尿病的潛在活性成分及作用機制，為進一步結(jié)合麥冬配伍后成分變化規(guī)律、血清藥物化學(xué)、代謝組學(xué)、體外及體內(nèi)降糖活性追蹤等技術(shù)探究其具體成分群提供參考。

1 材料與方法

1.1 麥冬及其配伍后化學(xué)成分與靶點的獲取

釆用TCMID(http://www.megabionet.org/tcmid/)、Batman-TCM(http://bionet.ncpsb.org/ batman-tcm/)數(shù)據(jù)庫，結(jié)合文獻挖掘的方法，收集麥冬單味藥及其配伍的化學(xué)成分。

根據(jù)Batman-TCM數(shù)據(jù)庫默認的閾值(prediction score cutoff>20)，篩選可信度高的蛋白作為候選靶點，其中麥冬為重點研究對象，閾值選擇prediction score cutoff>15。使用UniProt數(shù)據(jù)庫中UniProtKB功能(http://www.uniprot.org/)，限定蛋白物種為人，校正蛋白名稱。

1.2 糖尿病作用靶點的獲取

在CTD(http://ctdbase.org/)、TTD (http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd/)、DrugBank (https://www.Drugbank.ca/)數(shù)據(jù)庫輸入diabetes、diabetes mellitus等關(guān)鍵詞，獲得糖尿病相關(guān)靶點。

1.3 藥味-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建

將篩選得到的成分和靶點數(shù)據(jù)導(dǎo)入Cytoscape 3.7.2軟件(http://www.cytoscape.org/)，構(gòu)建藥味-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)。

1.4 蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用(PPI）網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建及分析

使用STRING 10.0(http://string-db.oig/)工具構(gòu)建麥冬及其配伍后靶點PPI網(wǎng)絡(luò)，并進行拓撲分析和模塊分析。拓撲分析采用Cytoscape 3.7.2軟件進行Network Analyzer分析。以網(wǎng)絡(luò)節(jié)點中的拓撲結(jié)構(gòu)特征值度(degree)和中介中心度(betweenness centrality, BC)為指標篩選關(guān)鍵靶點。模塊分析采用Cytoscape 3.7.2軟件ClusterViz插件中的MCODE算法，設(shè)置score>2，即至少包含3條邊。

1.5 通路分析

通過DAVID 6.8(https:// david.ncifcrf.gov/)數(shù)據(jù)庫對上述預(yù)測得到的關(guān)鍵靶點信息進行基因本體（GO）富集分析和京都基因與基因組百科全書（KEGG）通路注釋分析，并運用GraphPad Prism 5繪圖。

2 結(jié)果

2.1 麥冬及其配伍后成分和靶點篩選

共篩選得到麥冬化學(xué)成分22個、靶點236個；黃芪化學(xué)成分和靶點分別為35、415個，麥冬與黃芪配伍共有靶點為96個；黃連化學(xué)成分和靶點分別為23、132個，麥冬與黃連配伍共有靶點為24個；山藥化學(xué)成分和靶點分別為20、478個，五味子化學(xué)成分和靶點分別為112、930個，麥冬與山藥、五味子配伍共有靶點為146個；丹參化學(xué)成分和靶點分別為75、769個，麥冬與丹參配伍共有靶點為82個；北沙參化學(xué)成分和靶點分別為17、181個，麥冬與北沙參配伍共有靶點為172個。

2.2 糖尿病靶點篩選

基于多個數(shù)據(jù)庫共檢索到糖尿病相關(guān)靶點181個，其中麥冬涉及靶點20個，占糖尿病靶點數(shù)的11.05%；麥冬與黃芪共有相關(guān)靶點13個，黃芪涉及靶點27個，分別占糖尿病靶點數(shù)的7.18%、14.91%；麥冬與黃連共有相關(guān)靶點9個，黃連涉及靶點13個，分別占糖尿病靶點數(shù)的4.97%、7.18%；麥冬與山藥共有相關(guān)靶點14個，山藥涉及靶點32個，分別占糖尿病靶點數(shù)的7.73%、17.68%；麥冬與五味子共有相關(guān)靶點13個，五味子涉及靶點41個，分別占糖尿病靶點數(shù)的7.18%、22.65%；麥冬與丹參共有相關(guān)靶點9個，丹參涉及靶點41個，分別占糖尿病靶點數(shù)的4.97%、22.65%；麥冬與北沙參共有相關(guān)靶點11個，北沙參涉及靶點13個，分別占糖尿病靶點數(shù)的6.08%、7.18%；麥冬與各藥味配伍后，涉及靶點58個，占糖尿病靶點數(shù)的32.04%。藥味-成分-靶點網(wǎng)絡(luò)見圖1。

2.3 PPI網(wǎng)絡(luò)分析

使用STRING工具構(gòu)建PPI網(wǎng)絡(luò)，見圖2。其中麥冬單味藥治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括20個節(jié)點和24條邊；麥冬與黃芪配伍治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括33個節(jié)點和74條邊；麥冬與黃連配伍治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括24個節(jié)點和36條邊；麥冬與丹參配伍治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括51個節(jié)點和259條邊；麥冬與北沙參配伍治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括22個節(jié)點和33條邊；麥冬與山藥、五味子配伍治療糖尿病靶點的PPI網(wǎng)絡(luò)包括48個節(jié)點和244條邊；麥冬與所有藥味共同配伍后，共包括58個節(jié)點和330條邊。

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