2.2抗腫瘤作用

眾多研究表明，黃連對結(jié)直腸癌、肝癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、口腔鱗狀細(xì)胞癌等多種腫瘤具有顯著的抑制作用，其在抗腫瘤方面前景廣闊。黃連抗腫瘤的作用機(jī)制主要包括:調(diào)節(jié)自噬、抑制血管生成、調(diào)控細(xì)胞周期、清除自由基、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等多個方面。

Wang等研究發(fā)現(xiàn)，黃連素可明顯下調(diào)肝癌細(xì)胞COX-2、uPA、NF-κB、MMP-9表達(dá)水平，抑制腫瘤細(xì)胞外基質(zhì)降解，從而阻止腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移。張強(qiáng)等報道，小檗堿能夠提高腫瘤組織中自噬相關(guān)蛋白LC3-Ⅱ、Beclin-1的表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞抑制性自噬，這可能是其發(fā)揮抗胃癌作用的機(jī)制，且呈一定劑量依賴性。有學(xué)者對經(jīng)黃連素處理后的人類結(jié)直腸癌細(xì)胞進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)黃連素可明顯降低COX-2/PGE2的表達(dá)，腫瘤生長明顯受到抑制，其作用機(jī)制可能與抑制腫瘤血管生成，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移相關(guān)。KARNAM等報道發(fā)現(xiàn)黃連素可顯著降低乳腺癌大鼠MDA水平，提高SOD、CAT活性，證實(shí)了黃連素可通過抗氧化從而抑制乳腺癌的進(jìn)展。由此可以看出，黃連素可與多個不同靶點(diǎn)間相互作用以發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。

2.3降糖作用

糖尿病是一種以胰島β細(xì)胞分泌缺陷或胰島素抵抗為主的代謝綜合征。中醫(yī)古籍中早有關(guān)于應(yīng)用黃連治療糖尿病的相關(guān)記載，如《名醫(yī)別錄》云:黃連“止消渴”。黃連生物堿中起降糖作用的主要是黃連素和黃連堿，而巴馬丁、藥根堿和表小檗堿則發(fā)揮不同的協(xié)同作用。

現(xiàn)代研究表明，黃連素具有良好的降糖效果，可通過多條途徑發(fā)揮抗糖尿病作用。如黃連素能通過提高胰島素受體底物-1、PI3K蛋白的表達(dá)，阻斷由游離脂肪酸引起的胰島素抵抗；也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)其可通過促進(jìn)葡萄糖激酶表達(dá)來改善HepG2細(xì)胞胰島素抵抗。黃連素能夠刺激糖酵解，促進(jìn)細(xì)胞的糖代謝，且無需AMPK信號通路的參與，仍可發(fā)揮顯著的降糖作用。研究顯示，黃連素還可促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌，進(jìn)而提高胰島素水平和胰島β細(xì)胞數(shù)量以達(dá)到降糖作用。

肝臟是機(jī)體重要的糖代謝器官，在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中起主要作用。因此，肝臟異常的糖輸出是造成血糖升高的重要原因。黃連素可通過調(diào)控LKB1/AMPK/TORC2信號通路，抑制肝臟糖異生，從而降低糖尿病大鼠的血糖水平。最新研究發(fā)現(xiàn)，黃連素通過cAMP/GP信號通路可改善2型糖尿病小鼠的肝糖原結(jié)構(gòu)，修復(fù)受損糖原結(jié)構(gòu)以調(diào)節(jié)肝糖代謝，從而發(fā)揮降糖作用。

血脂紊亂是引起胰島素抵抗的危險因素之一。研究證實(shí)，小檗堿能夠降低TC、TG及LDL-C水平，調(diào)節(jié)血脂代謝的同時可降低血糖。此外，黃連素還可通過調(diào)節(jié)腸道微生物菌群、抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等，達(dá)到治療糖尿病的目的。

2.4抗病原微生物作用

2.4.1抗病毒作用

有關(guān)研究表明黃連具有抗病毒作用，對多種類型病毒均具有一定的抑制作用，如單純皰疹病毒、流感病毒、巨細(xì)胞病毒等。小檗堿能夠改善流感病毒感染后的內(nèi)皮細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞收縮及細(xì)胞形態(tài)，進(jìn)而改善流感病毒感染所致的內(nèi)皮細(xì)胞通透性升高。張燕等研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸小檗堿對單純皰疹病毒1型有較強(qiáng)的抑制作用，其機(jī)制可能與抑制病毒蛋白ICP27、ICP8和gD的表達(dá)有關(guān)。馬衛(wèi)列等研究顯示，黃連水提物可明顯抑制甲型流感病毒的活性及感染性，可能是通過抑制病毒RNA聚合酶活性實(shí)現(xiàn)的。張夢媛等則發(fā)現(xiàn)小檗堿可下調(diào)RIG-I、NF-κB和MAVS表達(dá)，通過影響RLH信號通路的活化，從而發(fā)揮抗甲型流感病毒作用。Zhuang等報道，小檗堿具有保護(hù)螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞免受巨細(xì)胞病毒誘導(dǎo)的凋亡作用，其機(jī)制與通過NMDAR1/Nox3途徑抑制線粒體活性氧的產(chǎn)生有關(guān)。

2.4.2抗菌作用

現(xiàn)代研究證明黃連具有廣譜的抗菌活性，對革蘭氏陽性菌(如金黃色葡萄球菌、肺炎雙球菌等)、革蘭氏陰性菌(如大腸桿菌、傷寒桿菌等)和真菌均能起到明顯的抑制作用，且與一般的抗生素相比，不容易產(chǎn)生耐藥性。

小檗堿可以與菌體單鏈/雙鏈DNA結(jié)合形成復(fù)合體，降低拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ/Ⅱ的活性，從而通過影響DNA的功能來起抗菌作用。Oh等發(fā)現(xiàn)小檗堿的抗菌作用與抑制金黃色葡萄球菌轉(zhuǎn)肽酶SrtA、SrtB的活性，從而抑制金黃色葡萄球菌的致病性有關(guān)。劉彥辰研究發(fā)現(xiàn)，黃連素不是通過直接殺滅細(xì)菌，而是通過與耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分泌的毒力因子PSMs多肽相互作用，抑制PSMs多肽聚集形成細(xì)菌淀粉樣纖維，進(jìn)而破壞生物膜的完整性，從而對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌起抑制作用。

此外，有研究顯示黃連中的5種生物堿均可顯著抑制幽門螺桿菌活性，其抗菌活性依次為:黃連堿>小檗堿>巴馬汀>表小檗堿>藥根堿，且脲酶可能為表小檗堿、黃連堿抗幽門螺桿菌的作用靶位。

2.5抗炎作用

黃連對急、慢性炎癥反應(yīng)均有明顯的抑制作用。體內(nèi)外實(shí)驗證明，黃連能夠下調(diào)STAT4、TNFα、IL-12的mRNA水平，抑制E2F的轉(zhuǎn)錄活性，抑制細(xì)胞增殖和細(xì)胞遷移，通過雙向調(diào)節(jié)STAT4信號通路從而發(fā)揮抗炎作用。黃連素還可通過上調(diào)其線粒體生物合成相關(guān)基因TRAM、CytochromebmRNA表達(dá)，提高線粒體生物合成功能，進(jìn)而抑制細(xì)胞炎癥反應(yīng)。

基于分子反向?qū)蛹夹g(shù)，對TLR4/NF-κB、JAK2/STAT3、p383條炎癥信號通路上的蛋白進(jìn)行反向篩選，結(jié)果顯示黃連堿可以通過競爭性抑制PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、IKKβ4個炎癥靶標(biāo)蛋白的活性，抑制炎癥信號傳遞，影響下游蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抗炎作用。

趙俊等報道，不同劑量的黃連素均能在一定程度上抑制慢性阻塞性肺疾病大鼠模型的氣道炎癥，其機(jī)制與下調(diào)炎癥因子IL-17、IL-8水平，上調(diào)抗炎因子IL-10水平有關(guān)，且黃連素劑量越高，抗炎效果越好。田華等發(fā)現(xiàn)黃連素可降低促炎細(xì)胞因子IL-1β、TNF-α、IL-6水平，提高抗炎細(xì)胞因子IL-10水平，使促炎因子和抗炎因子之間恢復(fù)平衡，從而減輕幽門螺桿菌所致的炎癥反應(yīng)對胃黏膜的損傷。

2.6對消化系統(tǒng)的作用

在臨床上黃連常被用于治療消化性潰瘍、胃炎、腸炎等消化系統(tǒng)疾病并取得較好的療效。

小檗堿能夠抑制H+-K+-ATP酶活性，抑制胃酸分泌；提高小鼠胃組織NO、NOS水平，降低ET水平，從而促進(jìn)胃潰瘍黏膜愈合。

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，黃連治療胃炎的作用機(jī)制與細(xì)胞因子受體結(jié)合、活性調(diào)控及結(jié)合血紅素等生物過程，調(diào)節(jié)信號通路NF-κB、AGE、IL-17、TNF、HIF-1及流體剪切應(yīng)力與動脈粥樣硬化等信號通路有關(guān)。相關(guān)臨床研究表明，黃連素可明顯降低患者血清VEGF水平，提高PGⅠ、PGR水平，顯著提高慢性萎縮性胃炎患者的臨床療效。

小檗堿能夠下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物caspase-12、caspase-3、p-JNK、JNK、GRP78水平，通過改善內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而減輕潰瘍性結(jié)腸炎癥；小檗堿還可通過影響腸黏膜上皮細(xì)胞分泌細(xì)胞因子，參與腸固有層淋巴細(xì)胞應(yīng)答并發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用來減輕小鼠腸黏膜炎癥。黃連總生物堿能通過激活PPARγ來抑制p38/NF-κB通路，減輕炎癥反應(yīng)，從而改善結(jié)腸炎模型大鼠的腸黏膜損傷。觀察黃連對正常大鼠腸形態(tài)結(jié)構(gòu)的改變，結(jié)果顯示回腸腸壁變薄，絨毛變短，上皮層覆蓋的黏液增多；結(jié)腸內(nèi)腸壁變厚，絨毛變長，上皮層覆蓋的黏液減少，為黃連的止瀉作用提供依據(jù)。

3小結(jié)與展望

綜上所述，黃連的化學(xué)成分豐富，包括生物堿類、木脂素類、黃酮類及酸性成分等，其中尤以生物堿類中小檗堿的研究報道較多。黃連的藥理作用廣泛，對多種疾病的治療均有很大價值，其可通過不同的途徑和作用靶點(diǎn)起到保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、降血糖、抗病原微生物、抗炎以及改善消化系統(tǒng)等藥理作用。目前，對黃連的研究雖已取得了一定進(jìn)步，但仍存有一些問題。如黃連治療疾病的具體作用機(jī)制至今不明，尚無統(tǒng)一定論；其應(yīng)用范圍也存在局限化，許多藥理作用研究還處于實(shí)驗階段，未能開發(fā)成藥物應(yīng)用于臨床；黃連素作為P-糖蛋白底物在腸道凈吸收低，存在生物利用度低等問題。因此，未來需要在現(xiàn)代科技和先進(jìn)科學(xué)研究技術(shù)上，更加深化對黃連化學(xué)成分及藥理作用的研究，推動黃連的進(jìn)一步開發(fā)和臨床上的應(yīng)用。

聲明：本文所用圖片、文字來源《中醫(yī)藥學(xué)報》2021年2月，版權(quán)歸原作者所有。如涉及作品內(nèi)容、版權(quán)等問題，請與本網(wǎng)聯(lián)系

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